抗真菌药的临床应用060618.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗真菌药的临床应用,龙启才,Longqicai,（中山大学药学院临床药理研究所，广州 510080）,11/27/2025,1,抗真菌药的发展史(1),1930年代末：灰黄霉素；,1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；,1949，制霉菌素；,1956，两性霉素B；,1958，灰黄霉素用于临床；同年，上市了第一个唑类 抗真菌药物；,1960，两性霉素B用于临床；,1962，报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；,1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于临床；,1974，依康唑用于临床；,11/27/2025,2,抗真菌药缓慢的的发展史(2),1978，报道了阿莫罗芬的抗真菌作用；,1979，咪康唑制剂在英国上市；,1981，酮康唑口服制剂在美国上市；同年第一个烯丙胺类萘替芬进入临床试验；,1987，开始发多烯类药物的脂质体制剂；,1988，开始试验第一个刺白菌素类药物；,19901992；氟康唑和依曲康唑在美国上市；,19931995；报道了第二代三唑类抗真菌药物；,19951996，第二个烯丙胺类特比萘芬，及两性霉素B脂质体制剂上市；,1997，依曲康唑口服溶液制剂上市；,2001，第一个棘白菌素类药,卡波芬净,上市。,11/27/2025,3,一、常用的抗真菌药,11/27/2025,4,抗真菌药的分类,唑类：包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等；,丙烯胺类：特比萘芬、萘替芬等；,吗啉类：阿莫罗芬等；,多烯类：两性霉素B、制霉菌素等；,其他：灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等。,11/27/2025,5,抗真菌药的作用机理,鲨烯环氧化物,乙酰辅酶A,甲基戊酸,鲨烯,羊毛甾醇,14-去甲基羊毛甾醇,麦角固醇,硫脲类,烯丙胺类,三唑类,咪唑类,吗啉类,11/27/2025,6,唑类制剂,外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等,系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。,11/27/2025,9,酮康唑（ketokonazole）,可口服，咪唑类广谱抗真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但对曲霉、毛霉无抗菌作用。,药动特点,：,胃肠道易吸收，po 400mg 2h后，血浓度56mg/L，个体差异大。,胃酸可促进药物吸收,，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。可分布在皮脂，尿液、乳汁中；脑脊液中含量甚微。,11/27/2025,10,临床应用,口服酮康唑可治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，长期服药引起的肝毒性以及停药后复发。卫生部颁布不作为全身用药。,现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。,11/27/2025,11,不良反应,厌食、恶心、呕吐等(10)胃肠道反应.,P,o,800 mg/d 时，不良反应的发生率高达50.,与食物同服或夜间服药有助于提高对药物的耐受性。,肝功能异常、药物性肝炎是较重的不良反应。ALT,AST,AKP,LDH,升高，持续数周；肝活检程肝炎样损害。,大剂量（800mg/d）酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化。,11/27/2025,12,伊曲康唑(Itraconazole),11/27/2025,13,伊曲康唑特点,广谱:皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。,药动学特点:,口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服提高吸收；,胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少；,高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持24w；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3m、6m。,11/27/2025,14,临床应用,治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。,不良反应：,不作用于哺乳动物的细胞色素P,450,依赖酶，安全范围较大。长期应用消化道不适，（100mg/L可有WBC和pt减少，要常规进行对外周血白细胞和血小板计数的检查。定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用,禁忌症：,肝、肾功能损害，白细胞或血小板减小患者以及孕妇慎用。,11/27/2025,53,灰黄霉素（griseofulvin）,11/27/2025,54,灰黄霉素的,作用机制和抗菌谱,结构类似于鸟嘌呤,，进入真菌细内后，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA 分子中，,干扰真菌DNA的合成,从而抑制真菌的生长。,与微管蛋白结合,，,抑制真菌有丝分裂,。灰黄霉素对真菌的菌丝体、细胞质和细胞壁也有损害作用。,抗菌谱：,窄谱,。对皮肤癣菌有抗菌作用；对糠秕孢子菌和念珠菌属无抗菌作用。,11/27/2025,55,药代动力学特点,与高脂肪食物同服可增加药物的吸收,。,超微粒制剂吸收较好，服微粒制剂可剂量减半。口服灰黄霉素吸收后，药物经汗腺进入角质层，并与毛囊及甲的角蛋白结合，并在此处保持较高的浓度，从而阻止真菌的继续侵入，待病变组织代谢脱落后，由新生正常组织代替，达到治疗目的。,经肝脏代谢成6-去甲基灰黄霉素，从尿液中排出。,11/27/2025,56,临床应用,用于头癣，尤其是黄癣的治疗,；也可用于对其他治疗方法无效的体癣、股癣、手足癣、甲真菌病的治疗；还可用于叠瓦癣的治疗。,对花斑癣及深部真菌病无效,。,不良反应：,可有毛囊口脱屑、荨麻疹、光敏性药疹、肝脏损害、胃肠道反应、头晕、白细胞减少、蛋白尿、血管性水肿及心动过速等不良反应。,禁忌症：,肝功能异常、妊娠、卟啉病、光敏感、红斑狼疮、肿瘤患者、青霉素过敏者禁用。,11/27/2025,57,碘化钾（potassium iodide）,抗菌谱：,体外对孢子丝菌无抗菌作用，但用于治疗孢子丝菌病有特效。,临床应用：,治疗孢子丝菌病的首选药物，还可用作其它深部真菌病的辅助治疗。,不良反应：,刺激消化道粘膜，产生恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；口中有金属味；碘过敏，表现为眼睑肿胀，打喷嚏、流泪、头痛、咽喉炎等，出现此反应后应立即停药。此外，还可以出现药物疹。,禁忌症：,麻风、结核、甲状腺肿大、碘过敏者禁用。,11/27/2025,58,青霉素（penicillin）,青霉素是治疗放线菌病的首选药物。,11/27/2025,59,环吡酮胺,（ciclopiroxolamine）,作用机制：,作用于真菌细胞膜。通过抑制营养物质的跨膜转运来耗竭真菌细胞内营养物质；高浓度时，还可引起细胞内钾离子等物质的外流。此外,它还可干扰菌体RNA的合成。,抗菌谱：,对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、新生隐球菌、双相真菌、曲霉、放线菌等有抑制和杀灭作用。对多种革兰阳性和阴性细菌、支原体、衣原体以及毛滴虫也有一定杀灭作用。,11/27/2025,60,临床应用,外用治疗甲真菌病。也可用于各种皮肤菌癣病、皮肤念珠菌病、花斑癣等的治疗。,不良反应:,轻微。常见有用药局部瘙痒和烧灼感。动物试验无致畸作用。,11/27/2025,61,作用于真菌细胞壁的药物,真菌细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用。,真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，,这类药物可选择性作用于真菌,。,11/27/2025,62,治疗真菌感染的困难,表浅和深部真菌病发病率上升：广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂和侵袭性操作的大量应用，致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低；,毒性：真菌与人类细胞同为真核细胞，长期用药后对宿主有毒性；,对氟康唑、依曲康唑、两性霉素B的耐药菌株增加。,11/27/2025,63,二、抗真菌药的进展,抗真菌药剂型的改进；,真菌细胞壁抑制剂的投放市场；,三唑类抗真菌药的迅猛发展；,抗真菌药的药物相互作用。,11/27/2025,64,1.抗真菌药剂型的改进,11/27/2025,65,多烯类抗真菌药剂型的改进,名 称,两性B含量,每日剂量,两性霉素B去氧胆酸盐 AmB Fungizone,27,0.5-1mg/kg,两性霉素B脂质体复合体 ABLC Abelcet,33,5mg/kg,(用5糖水),两性霉素B硫酸胆甾醇酯 ABCD Amphotec,50,3-6mg/kg,两性霉素B脂质体 L-AmB AmBisome,10,1mg/kg开始4mg/kg(3-5),(总1-2g),11/27/2025,66,脂质体制剂的特点,靶向作用：脂质体能将药物靶向体内的预期位点以增强药物疗效，同时也能引导药物远离那些对毒性作用特别敏感的体内位点（位点回避传递）。,持续或长效作用：脂质体常作为储存形式，包埋的内含物能缓释。维持释放的特点能利用来连续治疗，通过血循环或局部位点给药延长药物水平的周期，增加维持作用时间，并减少给药频率。,保护作用：包埋在脂质体囊中水相内的药物能被有效保护，以抵抗宿主中的存在的各种有害因素（如降解酶）。反之，病人也能避免直接受到高浓度药物毒副作用的影响。,11/27/2025,67,脂质体制剂的特点,内化作用：脂质体能与靶细胞通过各种方式相互作用，促进那些由于物化特性不相适宜、以游离状态不能进入细胞的药物分子的胞内传递（如DNA分子）。,增强作用：如药物是一种抗体，脂质体可作为疫苗免疫佐剂形式。,生物可降解作用：具有类细胞结构，主要被网状内皮细胞吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，主要分布在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，提高治疗指数、减少药量和降低毒性。,常规脂质体，长效脂质体，阳离子脂质体，pH敏感脂质体，温度敏感脂质体，空间稳定脂质体，聚合膜脂质体，光敏脂质体，磁性脂质体等。,11/27/2025,68,两性霉素B不同制剂的比较,名 称,去氧胆酸盐,两性霉素B硫酸胆甾醇酯,Amphotec,(ABCD),两性霉素B脂质体复合体,Abelcet,(ABLC),两性霉素B脂质体,AmBisome,(L-AmB),静滴即时毒性,较高,相仿,较低,肾毒性,较低,较低,较低,血峰浓度(ug/ml),1.1(0.6mg/kg),1.7(5mg/kg),3.1(5mg/kg),83(5mg/kg),剂量(每日，mg/kg),0.7-1.5,36,5,35,滴速,2-4h,1mg/kg/h,2.5mg/kg/h,3060min,用前试验剂量,需要,需要,不需,不需,11/27/2025,69,两性霉素B脂质体制剂的特点(1),治疗深部念珠菌病的有效率优于曲菌病；,ABLC,与,L-,AmB,治疗隐球菌性脑炎的剂量为常规制剂的35倍时，疗效则与常规制剂相仿；,L-,AmB,治疗组患者临床治愈率较,ABLC,和,ABCD,高；,用5倍量,的,ABLC,治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿,三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂,11/27/2025,70,输药后的,即刻反应,L-,AmB,发生率,较,ABLC，ABCD,及常规制剂低，只有,ABCD,在首次用药时需用小剂量试验,输药时间,L-,AmB,最短(3060分钟),，,ABLC,每小时2.5,mg/kg，ABCD,每小时,1,mg/kg,疗程中需监测肝、肾功能,不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效（已用常规制剂总量0,.5,g）,或不能耐受者,两性霉素B脂质体制剂的特点(2),11/27/2025,71,2.真菌细胞壁抑制剂投放市场,细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用。,真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，,这类药物可选择性作用于真菌,。,细胞壁抑制剂主要分为3 类:几丁质抑制剂;,-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂;甘露糖蛋白的抑制剂.,11/27/2025,72,细胞壁示意图,11/27/2025,73,几丁质抑制剂,多氧菌素D（polyoxins D）和尼柯霉素（nikkomycin）,尼柯霉素Z和X的结构与几丁质合成酶的底物UDP-N-乙酰葡糖糖胺类似，竞争性抑制几丁质合成酶。,哺乳动物细胞内不含几丁质合成酶，该类药可选择性地作用于真菌，降低毒副作用。,抗菌谱相对较窄。经研究证实，尼柯霉素与氮唑类药物（氟康唑、伊曲康唑）联合应用会大大提高疗效。尼柯霉素Z正在进行治疗球孢子真菌病的期临床研究。目前，又筛出一个新型的几丁质合成酶抑制剂arthrichitin。arthrichitin克服了尼柯霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高。,11/27/2025,74,葡聚糖合酶抑制剂,(glucan synthase inhibitors),脂环肽类：棘白菌素（棘球白素）、pneumocandins、aculeacins、WF11899、mulundocandins 等等。,半合成脂环肽：西洛芬净、阿尼芬净、美卡芬净、卡泊芬净、L-733560、L-731373 等(结构见表2)。,11/27/2025,75,甘露糖蛋白的抑制剂,甘露糖蛋白是由甘露聚糖通过,N,-乙酰葡糖胺对天冬酰氨的,N,-糖基化或丝氨酸、苏氨酸残基的,O,-糖基化连接到蛋白质上形成的。,此类抑制剂如:普那米星(pradimicins)和贝那米星(benanomicins)能在Ca2+存在的情况下,特异识别白假丝酵母细胞壁上的,D,-甘露糖苷,形成,D,-甘露糖苷普那米星/贝那米星Ca,2+,三元复合物,细胞完整性被破坏。电镜可观察到经普那米星处理后的白假丝酵母细胞表面损坏,伴随膜和壁的破坏。,11/27/2025,76,卡波芬净,(caspofungin),用于念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者,对卡氏肺孢菌也有作用。,治疗曲霉菌病,活性高于三唑类抗真菌药,治疗持续发热及中性粒细胞,作为经验性治疗其安全性、生存率及有效率与两性霉素B 脂质体同样有效,并比其耐受性更好。治疗真菌感染和念珠菌菌血症有效,能杀灭正在生长的烟曲霉细胞。,对治疗心内膜炎也有效。,药动学特点：蛋白结合率为80 97%,半衰期为911 h,Vd 9.67 L。,不良反应：发热、胃肠道不适和输液部位的刺激。,11/27/2025,77,米卡芬净,(micafungin）,治疗食管念珠菌病以及预防造血干细胞移植患者的念珠菌感染。治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效,并将作为治疗由念珠菌感染引起的一线药物；,米卡芬净150mg/d+氟康唑与单用氟康唑200m g/d比较，镜检治愈率、临床治愈率及真菌清除率等治疗评价均相近,对造血干细胞移植术患者的念珠菌感染也有相似作用；,在肝移植患者中,最佳预防剂量为40-50mg/d,同时血液渗透对米卡芬净的药动学无影响,治疗角膜真菌感染（未定论）。,11/27/2025,78,米卡芬净,的不良反应,健康志愿者和患者在用药后可能出现肝功能异常；,部分同时给予米卡芬净钠和其他药物的患者可出现过肝功能失调、肝炎，甚至恶化为肝衰竭；,可能导致患者血尿素氮和肌酐水平升高，个别病例可出现肾功能失调和急性肾功能衰竭；肾功能检查异常患者应密切留意肾功能变化情况。,部分患者在米卡芬净钠治疗过程中可出现溶血和溶血性贫血。,11/27/2025,79,阿尼芬净(anidulafungin）,广谱抗真菌药,具有多烯类(如两性霉素B)的杀菌效果,同时不具有吡咯类(如氟康唑等)引起的抗药性,治疗食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。,不会与吡咯类或两性霉素B 之间产生交叉耐药,当与慢性免疫抑制剂环孢素联用时,机体对安多芬净有良好的免疫耐受性,对于治疗侵入性念珠菌病和侵入性曲霉菌也有效果,不良反应：静脉炎或血栓性静脉炎、头痛、呕吐和发热等。,11/27/2025,80,各抗真菌药对念珠菌属的体外活性比较,1.A revaloM P.Antimicrob Chemo ther,2003,51:163 2.Takakura S,Fujihara N.Antimicrob Chemo ther,2004,53:283,3.Pfaller M A.Clin Microbiol,2001,39:3952 4.PfallerM A Clin Microbiol,2001,39:3254,5.Pfaller M A.Clin Microbiol,2001,39:4387,11/27/2025,81,3.三唑类抗真菌药进展迅猛,11/27/2025,82,第1-3代唑类抗真菌药,药物名称,商品名称,第2代,酮康唑,Ketoconazole,里素劳、霉康灵,Fungarest,Nizoral,第3代,氟康唑,Fluconazole,大扶康、麦道氟康,Diflucan,Medoflucon,伊曲康唑,Itraconazole,斯皮仁诺、依他康唑,Sporanox、Sporal,伏立康唑,Voriconazole,活力康唑,Vfend,药物名称,商品名称,第,1,代,克霉唑,Clotimazole,氯曲马哗唑,Canesten,Empecid,益康唑,Econazole,氯苯咪唑,Ecostatin,Peveryl,咪康唑,Miconazole,美康唑、达克宁,Daktarin,Micatin,噻康唑,Tioconazole,噻庚唑、妥善,Trosyd,Trosyl,联苯苄唑,Bifonazole,美克、孚琪,Bifazol,Mycospor,硫康唑,Sulconazole,益硫康唑,Excive,Sulcosyn,芬替康唑,Fenticonazole,芬昔康唑,Lonexin,Lomexin,舍他康唑,Sertaconazole,Dermofix,Extens,11/27/2025,83,4.抗真菌药的药物相互作用,11/27/2025,84,与抑制胃酸分泌的药物，如奥美拉唑、西咪替丁等同服会抑制伊曲康唑的吸收。,伊曲康唑通过抑制奎尼丁在肝脏中的代谢，同时减少其肾清除率，使奎尼丁血药浓度增加，半衰期延长。,伊曲康唑能使地高辛肾清除率降低，血药浓度增加。,伊曲康唑还可使辛伐他汀等HMA-CoA还原酶抑制剂的血药浓度明显升高，骨骼肌毒性增加。,伊曲康唑的,药物相互作用,11/27/2025,85,伊曲康唑使钙拮抗剂非洛地平的血药峰浓度增加近9倍，两者合用后，患者血压及心率有显著的变化。,伊曲康唑还可延长三唑仑、咪哒唑仑、螺环酮等镇静催眠药的半衰期。,伊曲康唑可抑制他克莫司代谢，使其血药浓度增高，肾毒性增加。与环孢霉素或他克莫司合用时，应注意监测肾功能和血药浓度，必要时适当调整用药剂量。,伊曲康唑的,药物相互作用,11/27/2025,86,伊曲康唑的,药物相互作用,与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑等同时服用，可延长其半衰期，导致严重心率失常，应避免与此类药物同时服用。,华法林与伊曲康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，二者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。,伊曲康唑与利福平同服时，会导致伊曲康唑血药浓度下降，其抗真菌作用明显减弱。,11/27/2025,87,与利福平同服可致氟康唑血药浓度下降。,与苯妥英钠同服可减少其消除，两者同用时需监测苯妥英钠的血药浓度。,氟康唑能延长环孢霉素的半衰期，使其血药浓度升高，二者同用需监测环孢霉素的血药浓度。,与降血糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列齐特等）合用，能延长氟康唑的半衰期，提高降糖药的血药浓度。,与华法林合用，能使其抗凝作用增强，同时接受华法林抗凝治疗的患者需严密监测凝血酶原时间。,氟康唑的,药物相互作用,11/27/2025,88,灰黄霉素，特比萘芬的,药物相互作用,灰黄霉素能促进华法林的代谢，减弱其抗凝作用。与苯巴比妥同时服用时可使灰黄霉素吸收减少，并诱导肝药酶产生，使其代谢加速，降低其抗菌活性。与类固醇类避孕药同服，可导致避孕失败。,特比萘芬与肝药酶诱导剂利福平同时应用，可导致特比萘芬的血药浓度下降；相反，与西咪替丁等肝药酶抑制剂同时用，可致特比萘芬血药浓度升高。,11/27/2025,89,伏立康唑的,药物相互作用,伏立康唑与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、喹诺酮类药物有相互用。使环孢素、他克莫司和泼尼松的血药浓度升高。而苯妥因钠、利福平可使本品血药浓度下降。与华法林同用可增强其延长凝血酶原时间的作用。,与其他唑类药物不同的是，与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质。,11/27/2025,90,两性霉素的,药物相互作用,两性霉素B与氨基苷类抗生素、环孢霉素等肾毒性药物合用，能增强其肾毒性；5-氟胞嘧啶与两性霉素B合用可起协同抗真菌作用；与唑类药物合用可致抗真菌作用下降。,11/27/2025,91,5-氟胞嘧啶,药物相互作用,与骨髓抑制剂同时使用可增强其血液系统毒性；与两性霉素B同用可使5-氟胞嘧啶自肾排出减少。,11/27/2025,92,三、深部真菌感染的治疗,深部真菌感染的定义：,除表皮、毛发、甲床以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和粘膜的真菌引起的感染都成为深部真菌感染。,11/27/2025,93,深部真菌感染常见致病,部分深部真菌病的主要临床表现,部 位,病 原 菌,肺,念珠菌、曲菌、隐球菌、毛霉菌、组织胞浆菌、放线菌、奴卡菌等,CNS,隐球菌、念珠菌、曲菌、奴卡菌、球孢子菌,消化,念珠菌、放线菌,泌尿生殖,念珠菌、芽生菌,心血管,念珠菌、曲菌、毛霉菌、放线菌,骨骼,足菌肿、组织胞浆菌、孢子丝菌,眼耳鼻,念珠菌、曲菌、毛霉菌、镰刀菌,11/27/2025,94,部分深部真菌病的主要临床表现,深部真菌病,主要临床表现,念珠菌病,皮肤型、鹅口疮、消化道感染、尿路感染、呼吸道感染、心内膜炎、拜血症、脑膜炎、眼内炎、腹膜炎,隐球菌病,脑膜炎、脑膜脑炎、肺部感染、皮肤、淋巴结感染,曲菌病,肺部感染（急性肺炎、曲菌病）、过敏性曲菌病、脑膜炎、心内膜炎,毛霉菌病,鼻脑毛霉菌病、眼眶蜂窝织炎、眼内炎、脑膜炎、出血性梗塞性肺炎、肠炎、播散型毛霉菌病,组织胞浆菌病,急性自限性肺炎、慢性纤维空洞或结核型肺炎、急、慢性播散型组织胞浆菌病,奴卡菌病,肺炎、肺脓肿、脑脓肿、脑膜炎,11/27/2025,95,治疗原则,根据感染部位、病原菌种类选药,疗程较长，一般6-12W，脑膜炎、心内膜炎、皮下真菌感染更长,严重感染，协同用药，静脉用药，杀菌药,去除诱因，积极治疗基础病，增强机体免疫防御功能,必要时外科手术去除病灶或脓肿切开引流,11/27/2025,96,治疗深部真菌病的药物选择,感染菌,首选药物,替代药物,念珠菌属,两性霉素B/+5-Fc,氟康唑、酮慷唑、伊曲康唑,隐球菌,两性霉素B/+5-F,氟康唑、酮慷唑、咪康唑,曲菌属,两性霉素B,无可替代药,毛霉菌属,两性霉素B,无可替代药,组织胞浆菌,两性霉素B,酮慷唑等吡咯类,11/27/2025,97,两性霉素B（1）,除对癣菌、放线菌、奴卡菌和部分曲菌较差外，几乎对所有真菌有较强抗菌作用。,用法：,静注：小量开始，逐渐加量，总量1.5-3g，疗程1-3m；,1mg+5%GS 500ml,2、3日递增3-5mg/d 每日递增5mg/d 0.5-0.7mg/Kg/d,鞘内注射：0.025-0.1mg/次 渐增至最大量0.5mg/次，2-3日1次，总量15mg,11/27/2025,98,两性霉素B（2）,不良反应：寒战、高热、头痛、肾损、低钾、血栓性静脉炎、肝损、皮疹、眩晕、视力减退、抽搐、心肌损伤、室颤、贫血、血小板减少；,注意事项：GS溶解（pH4.2），避光，监测及处理。,11/27/2025,99,氟胞嘧啶,抗菌谱：隐球菌、念珠菌、部分曲菌、着色真菌,用法：100-150mg/Kg，口服分3-4次，静脉分2-3次,易耐药，常与两性霉素B合用,不良反应：胃肠道反应，皮疹等过敏反应，转氨酶升高、血象降低,11/27/2025,100,氟康唑,抗菌谱：新型隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌等,用法：深部真菌感染：首剂400mg，之后200-400mg/d，静脉、口服,不良反应：胃肠道反应，皮疹，转氨酶、肌酐一过性升高,11/27/2025,101,念珠菌败血症（1）,病原菌：白色念珠菌为主，热带假丝酵母菌、克柔念珠菌也常见。,症状：长期发热，广谱抗生素治疗无效，伴畏寒、心动过速、血压下降、或激素治疗后无发热但全身衰竭等，常被严重原发病的临床表现掩盖。伴有肾、心（特别是心内膜）、胃肠、肺受累。眼底可有渗出，特征性皮炎（四肢皮肤无痛性、质坚的结节状损害）。,11/27/2025,102,念珠菌败血症（2）,治疗原则：早期、大剂量、长疗程、静脉、杀菌、去除诱因、治疗原发病、外科手段,重症：首选两性霉素B脂质体+5-Fc；,轻症：氟康唑、伊曲康唑,11/27/2025,103,抗真菌药的合理应用,深部真菌感染的预防性治疗适应证:,粒细胞减少的血液病患者,骨髓、心、肝脏移植者或ICU危重患者。,深部真菌感染治疗：,注重对高危患者的识别;,对可疑深部真菌感染的高危者开展经验性早期治疗。,11/27/2025,104,如何识别有深部真菌感染的高危患者,？,近期曾接受手术、中心静脉留置三腔导管、器官移植、免疫抑制状态、胃肠外营养、使用广谱抗厌氧菌的抗生素、癌症、急性肾功能衰竭、休克;,应用干扰素，万古霉素，脂肪乳，肾上腺皮质激素;,中性粒细胞减少、HIV 感染、气管与切开、放置尿管、机械通气、创伤、烧伤、腹部手术、长期ICU 危重者、糖尿病、新生儿、血液透析、低体重婴儿、营养不良、多次输血、腹泻、急性重症胰腺炎、复发性胃肠道穿孔或吻合口瘘、肝功能衰竭。,11/27/2025,105,依据什么指标判断队深部真菌感染的高危者开展经验性早期治疗？,(1)念珠菌在高危患者中发病率高;,(2)定殖在预测侵袭性感染方面的重要性;,(3)真菌感染的确诊有一定困难;,(4)延迟治疗可明显增加死亡率;,(5)经验性应用抗真菌药,如氟康唑安全性相对较高。,11/27/2025,106,经验性早期治疗深部真菌感染所必需的条件,(1)具备发生真菌感染的高危因素;,(2)具备临床症状、体征;,(3)具备真菌寄殖证据;,(4)达到经验性早期治疗标准。,深部真菌感染患者经验性早期治疗与患者的预后关系,明确诊断后,48h,内,明确诊断后,48h,后,死亡率,40%,死亡率,78%,深部真菌感染患者经验性早期治疗与患者的预后关系,经验性早期治疗,明确诊断后,存活率,83%,存活率,33%,11/27/2025,107,经验性早期治疗的标准,*,(1)对积极的抗细菌治疗无反应;,(2)伴有多器官功能不全或DIC 的发生;,(3)伴有发烧 38.5 或低体温 2h),且对容量复苏无反应;,(4)高危患者同时在两个部位,两次以上找到真菌、菌丝;血、无菌体液培养得到阳性结果;,(5)高危患者发现眼内炎(眼底检查有白色毛状渗出物)。,当患者临床病情达到上述标准时就可以开始考虑使用抗真菌药,而不是等获得血培养的阳性报告才开始治疗。,*,张石革等:抗感染合理用药专家圆桌会纪要.中国医院用药评价与分析2005;5(5):259-263,11/27/2025,108,选择和应用抗真菌药前须鉴定3要素,有无真菌感染;,何种类型的真菌感染;,对何种药物敏感或是否耐药。,11/27/2025,109,深部真菌感染的预防性治疗适应证是什么？,粒细胞减少血液病患者；,骨髓、心脏或肝脏移植者；,ICU 内危重患者进行预防性用药?（未定论）。,11/27/2025,110,深部真菌感染的合理用药,当一种抗真菌药发生耐药或处于M IC临界浓度时,需大剂量联合给药;,如联合治疗失败要采用手术去除感染病灶,并注意提高患者的免疫能力；,妊娠期妇女仅在严重真菌感染或危及生命时慎用抗真菌药（高剂量可致畸），妊妇及哺乳期妇女不用,2y不推荐应用;*,三唑类在肝内代谢,与多种药物可发生相互作用,用药时需注意。,*Johnson LB.A new triazole antifungal agent.Clin inf Dis,2003,36(5):630-637,11/27/2025,111,深部真菌感染的合理用药,严重肾功不全者禁用两性霉素B,但两性霉素B脂质体可用,应减量并监测肾功能;,氟康唑用量应按清除率(而不是血清肌酐)酌减,伊曲康唑在肌酐清除率 30 ml/min时禁用;伏立康唑在肌酐清除率 50 ml/min时禁用,但可口服。卡泊芬净在急性肾功能衰竭时无明显副作用,可按常规剂量使用；,中、重度肝功能不全者,应慎用两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑,并严密监测肝功能。卡泊芬净首剂70 mg/d,以后35 mg/d；,长期应用者应监测肝功能指标尤其在治疗初始应监测肝酶水平,如出现恶心、疲乏,伴灰白色粪便、棕色尿或黄疸等肝毒性症状时,立即停药。,11/27/2025,112,深部真菌感染的合理用药,联合用药的最佳联用方案：,氟康唑400600 mg/d两性霉素0.5-1.0 mg/kg/d10-14 d。,体外证实,特比萘芬三唑类(氟康唑、依曲康唑、伏立康唑)有协同作用,1,2,临床上亦有成功治疗耐氟康唑的口腔念珠菌和腐霉菌感染的病例,3,。,同时服用利福平、苯巴比妥和苯妥英钠可使伊曲康唑的血浆浓度降低,伊曲康唑可使环孢素的浓度升高。,治疗期间不宜服用特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪唑哒仑和三唑仑。,1.Ryder NS.Med Mycol,2001,39(1):91-95.,2.Ryder NS.Mycoses,1999,42(2):115-119.,3.Ghannoum MA.Clin Diagn Lab Immunol,1999,6(6):921-923.,11/27/2025,113,四、妇产科抗真菌治疗进展,11/27/2025,114,急性阴道念珠菌感染的治疗,约70-75%妇女一生中感染过阴道念珠菌(vulvovaginal candida,VVC)，近一半的患者经历过VVC感染复发。病因：阴道菌群平衡失调,应用抗生素清除致病菌，同时也清除了具保护作用的阴道菌群，如乳酸杆菌等;,女性感染性病后盲目使用非处方药物;,患严重的内科疾病，如糖尿病;妊娠期等。,Ramirez等认为VVC是过敏反应:出芽期念珠菌数多者常症状明显，但有时菌少而患者却症状严重。,11/27/2025,115,VVC感染的治疗原则,积极去除诱因；,急性期避免性生活；,规范使用抗真菌药物；,强调个体化治疗；,同时治疗其他性传播疾病，检查和治疗复发VVC患者的性伴侣。,11/27/2025,116,1.急性VVC感染的治疗,局部用药或联合用短疗程口服药。,局部用药:缓解症状快，疗程一般为3-7d。咪唑类外用制剂对白色念珠菌阴道炎治愈率达80%.,局部用药任选一种:,咪康唑栓400 mg/晚3d;或咪康唑栓200 mg/晚7d;,单次用克霉唑栓500 mg;或克霉唑栓100 mg,制霉菌素泡腾片10万U/晚14d;或制霉菌素50万U/晚14d。,11/27/2025,117,急性VVC感染治疗的,局部用药,阴道用硝酸芬替康唑1g/q2d,价廉，耐受性好，早期复发率低，推荐作为一线用药。,2%硝酸布康唑缓释阴道霜快速缓解VVC症状的效果显著，且副作用少，为急性期患者首选。,在剂型方面，无证据显示任何一种制剂优于另一种剂型，VVC对任何一种药物均有一定的耐药性(氟康唑耐药率为13%，伊曲康唑18.6%)。治疗应个体化，必要时行药敏试验指导用药。,11/27/2025,118,急性VVC感染治疗的全身用药,起效略慢于局部用药，与局部药联用效果较好;,三唑类口服制剂（氟康唑，伊曲康唑）为常用药。,氟康唑150mg顿服有效率7090%，但仍有耐药菌株存在。,2型糖尿病合并VVC感染时，氟康唑治疗效果欠佳，仅1/3的患者症状缓解、病原体培养转阴。,11/27/2025,119,2.复发性、难治性VVC感染的治疗(1),初步治疗,:,局部用药+口服抗真菌药至症状消失且念珠菌检测阴性。,口服用药:氟康唑150 mg顿服，3d后重复1次;或伊曲康唑200 mg/Bid2-3d;,阴道用药同上。常规治疗无效时，可用硝呋太尔与制霉菌素的混合制剂治疗。对耐药念珠菌的感染，阴道内放置硼酸制剂600 mg/d 10-14d;,11/27/2025,120,2.复发性、难治性VVC感染的治疗(2),巩固治疗,:持续约6m,po,氟康唑150 mg/w，阴道放置克霉唑栓500 mg/m;,阴道内放置硼酸制剂/q2d或q3d。巩固治疗应，长期口服抗真菌药需监测肝肾功能及其它相关毒副反应。,11/27/2025,121,谢谢！,11/27/2025,122,