多发性硬化的研究进展.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,多发性硬化的研究进展,医学文摘1999，1：1-3,Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong,多发性硬化（multiple sclerosis,MS）,是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病，临床表现一般分为五类：,1.复发缓解型（Relapsing-Remitting,简称R-R型）,2.继发进展型 (Secondary-Progressive ;SP),3.原发进展型（Primary-Progressive;PP),4.进展复发型（Progressive-Relapsing;PR),5.良性型（Benign type),CD8 T细胞,：少突神经胶质细胞和神经元只能表达MHC类分子，不能将抗原递呈给CD4 T细胞。小胶质细胞是,中枢神经,系统中唯一表达MHC类分子的细胞，能将髓鞘抗原递呈给CD4 T细胞，损伤MHC类阴性的靶细胞，T细胞能识别MHC类相关抗原，在致病中起重要作用。CD8 T细胞能杀伤少突神经胶质细胞和神经元导致轴索损伤并形成正如脑MRI所见球形样,病灶,。,多发性硬化MRI表现,临床确诊的MS病人约2/3可在T,2,WI上表现为皮层下白质的高信号。典型MS病灶为多发的圆形或卵圆形病灶，大小从几毫米到大于1厘米。侧脑室旁的病灶也可以表现为扇型，.也有及少数病灶很大，成假肿瘤状。大约10%-20%的T,2,WI高信号可同时出现T,1,WI低信号。,Fazekas的研究把T,1,WI低信号分为两种：急性期，T,1,WI低信号相当于不伴有结构损伤的血管源性水肿，随着炎症反应的消退，T,1,WI低信号会消失；慢性期，T,1,WI低信号，即所谓“黑洞（black hole）”,标志着严重的、不可逆的组织结构损伤,也见于急性轴索损伤。,文献探讨了T,2,WI病灶总量（斑块数目或斑块体积）与临床表现及预后的关系，已证实T,2,WI病灶总量与临床表现明显不符，与身体残疾程度无关或关系微弱。但有一点仍然被公认，T,2,WI病灶总量与认知功能的损害明显相关。,MRI对比增强,：MS斑块的强化形式受很多因素影响，如注射与扫描的间隔时间、对比剂剂量、BBB破坏程度、采集序列等。,MS的MRI对比增强研究主要集中在斑块的强化形式、演变规律及强化持续时间上，从而显示其病理演变过程。公认的观点为新发病灶多为结节状强化，渐变成环形、弓形，半环形至最后强化消失。未用激素治疗的病例，可显示持续强化的时间一般不超过6个月，激素治疗后可显示强化时间缩短。,对比增强对检测急性的、活动的MS病灶敏感，但活动病灶不一定强化。强化代表BBB的破坏，而有时反应轻微的炎症，不一定破坏BBB，但它却代表病灶有活动。,认识典型和不典型脱髓鞘病灶,典型病灶,大小：3mm(T2W),形态：圆形或椭圆形,分布：近皮层、天幕下、脑室周围,数量：至少9个T2W高信号病灶，1个Gd增强.(MRI 标准),强化：环状、半环状,不典型病灶,肿瘤样脱髓鞘病灶,孤立大脑半球脱髓鞘病灶,脱髓鞘病灶伴有Gd增强,脱髓鞘病灶伴有明显水肿,伴出血的病灶,应该注意：病灶的不典型分布,典型病灶：T2WI,典型病灶：Gd-T1WI,典型病灶：脑室周围,通常长轴指向皮层下(Dawson Fingers),至少,3,个病灶(Barkhof标准),典型病灶：近皮层病灶,近皮层信号往往没有规则的形状,至少1个近皮层病灶(Barkhof标准),典型病灶：脊髓,纵向长度2个锥体高度,横断面不完全横贯损害通常偏位,1个脊髓病灶相当于1个脑内病灶,增强少见,脊髓水肿少见,不典型病灶：肿瘤样,病例:男,12 岁右侧肢体无力伴麻木10天,病例:男,64 岁反复发作肢体无力,肿瘤样脱髓鞘,不典型病灶：肿瘤样大病灶,不典型病灶：伴出血的病灶,病例:男性，22岁发热，头痛1周，伴右肢活动受限,典型和不典型发作,典型发作,急性起病,数天1、2周进展,局灶神经系统症状,在3、4周2、3月内开始缓解,不典型发作,爆发起病(数分钟数小时),亚急性起病(数周数月),慢性/隐匿性起病,开始缓解在数小时数天内,数月无缓解,典型和不典型的病理形态,脱髓鞘,炎症反应,轴索损害,胶质增生,髓鞘再生,坏死,血管改变,少突胶质细胞病变,神经元病变,Diagnosis of MS:,The McDonald criteria,Ann Neurol.2001;50:121,2,1,Clinical relapse,1,(,CIS),2,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,or,second relapse,2,1,none;,clinical evidence sufficient,positive CSF,AND,dissemination in,space,in MRI:,9 cerebral T2-lesions,or,2 spinal lesions,or,4-8 cerebral lesions and 1 spinal lesion,or,positive VEP and 4-8,cerebral lesions,or,positive VEP and,4 zerebralen Lsionen and 1 spinal lesion,AND,dissemination in,time,in MRI,or,persistent progression for 1 year,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,AND,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0,(slow progression),2,1,1,两次或两次以上明确的发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,可诊断,M.S.,不需要其它辅助检查的证据,但是通常,MRI,、,CSF,、,VEP,至少应该有一项异常,如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必需排除其它疾病,McDonald criteria,2001,两次或两次以上明确的发作,临床上有一个病变的客观证据,MRI,显示空间的多发,；,或,两个或两个以上与,M.S.,临床表现一致的,MRI,病变加阳性的,CSF,表现；或,再一次不同部位的发作,McDonald criteria,2001,M.S.脑内病变的MRI标准：,1,个,Gd,增强的病灶或,9,个,T2W,高信号病灶；,至少,1,个天幕下病灶；,至少,1,个近皮层病灶；,至少,3,个脑室周围病灶；,以上,4,项中具备,3,项,1,个脊髓病灶可代替,1,个脑内病灶,病灶在横断面直径应该在,3mm,以上,Data from,Barkhof,et al and,Tintore,et al.,McDonald criteria,2001,一次发作,临床上有两个或更多的病变的客观证据,MRI,显示时间的多发；,或,第二次临床发作；,McDonald criteria,2001,M.S.病变时间多发的MRI标准：,临床发作后,3月,或以上MRI出现与临床表现不相符的Gd增强病灶；如果无增强病灶，需要MRI随访，随访时间推荐为3月(不严格)，此时出现T2W新病灶或Gd增强病灶,符合时间多发,Barkhof et al.,McDonald criteria,2001,一次发作,临床上有一个的病变的客观证据,MRI,显示空间的多发；,或,两个或两个以上与,M.S.,一致的,MRI,病变加阳性的,CSF,表现；,和,MRI,显示时间的多发；,或,第二次临床发作；,McDonald criteria,2001,没有明显的发作而表现为隐匿的进展性的神经病学表现，提示为多发性硬化,阳性的,CSF,表现；,和,空间的多发：,a.9,个或,9,个以上脑内,T2W,病灶，或,b.2,个或,2,个以上脊髓病灶，或,c.4-8,个脑内病灶加,1,个脊髓病灶；,或,异常的,VEP,伴有,MRI,上,4-8,个脑内病灶或,4,个以下脑内病灶加一个脊髓病灶；,和,MRI,显示时间的多发；,或,持续进展,1,年；,符合上述标准诊断为,原发进展型,M.S.,McDonald criteria,2001,Diagnosis of MS:,The McDonald criteria,（,2005 revised,）,2,1,Clinical relapse,1,(,CIS),2,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,or,second relapse,2,1,none;,clinical evidence sufficient,1 year of disease progression,AND,2 of the following:,(1)positive brain MRI findings,(2)positive spinal cord MRI findings,(3)positive CSF findings,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,dissemination in,space,in MRI,or,positive CSF and,2 MRI lesions,AND,dissemination in,time,in MRI,or,second relapse,Additional requirements for diagnosis,Lesions,0,(slow progression),2,1,1,CSF finding is no longer a requirement for the diagnosis of PPMS,诊断定义,MS,完全符合标准，其它疾病不能更好的解释临床表现,Possible MS,不完全符合标准，临床表现怀疑MS,Not MS,在随访和评估过程中发现其它能更好解释临床表现的疾病诊断,早期诊断MS,CIS以及亚临床状态,首次临床发作，临床上可以有累及一个或多个CNS结构的症候,提示为MS的特殊临床症候,单侧视神经炎(伴疼痛),部分性脊髓炎,Lhermittes syndrome,Useless hand syndrome,局限的脑干和小脑症候,复视/核间性眼肌麻痹,MRI病灶:数量，部位，大小，形状,累及视觉系统的CIS,区分是否为视神经炎,非视神经累及（eg：视网膜血管病）,非炎症性视神经病（eg：假性脑瘤、中毒）,炎症性视神经病（eg：结节病、胶原病）,头颅MRI扫描存在2个或以上的白质病灶,至少3mm,至少1个在脑室旁,椭圆形,累及脊髓的CIS,区分是否为脊髓炎,脊髓血管病（AVF）,结缔组织病累及脊髓（SLE、Sjogren）,营养代谢障碍,区分横贯性脊髓炎和部分性脊髓炎,不对称,感觉受累明显,通常没有尿潴留,脊髓MRI扫描,病灶长度2个椎体,横断面局灶病灶,累及脑干的CIS,脱髓鞘疾病常见的脑干综合征,三叉神经痛,前庭障碍,三叉神经病，5-7颅神经累及,不常见于脱髓鞘疾病的脑干综合征,动眼神经病,Wallenberg综合征,闭锁综合征,早期诊断MS的意义,开始早期的治疗与监测,防止轴索损害,阻止表位扩散,阻止炎症免疫反应恶性循环,Early Strength,Long Benefit,表位扩散(Epitope spread),CNS损伤导致多种系统性免疫的抗原成分释放,免疫攻击反应的扩展并增强器官特异性的自身免疫性疾病,两种主要的类型:,分子,间,intermolecular,epitope,spread,分子,内,intramolecular,epitope,spread,分子间,由一个髓鞘抗原扩散到另一个髓鞘抗原,如免疫反应开始指向MBP，但随着MOG（,myelin oligodenrocyte glycoprotein；MOG）,释放，免疫反应指向攻击MOG,分子内,在同一个特定的蛋白成分内不同肽段扩散,如免疫反应开始指向MBP 82-99，但随着髓鞘的破坏，免疫反应指向攻击 MBP 102-118,表位扩散(Epitope spread),MS临床进展与轴索损害,MS患者可以出现认知功能的损害，特别是近期记忆障碍,这种认知损害可以发生在早期患者脱髓鞘病变很小的情况下，并随着疾病进展逐渐加重,?!,T1WI“Black hole”反映急性轴索损伤,多发性硬化的治疗,原则,减轻症状,缓解遏止病程,（减缓病情发展，减少复发）,改善病人生活质量,MS治疗的主要目的,抑制炎性脱髓鞘病变进展,防止急性期病变恶化及缓解期复发,晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。,MS治疗流程,肯定MS患者,CIS患者,急性发作(hd),轻度,(EDSS3),对症治疗,健康教育,皮质激素,MP冲击治疗,顽固性发作,重复MP冲击,IVIG或血浆交换,缓解期(my),进展期(y),DMDs,(IFN/IVIG/ISs/),ISs,免疫重建,(干细胞/DCs),症状治疗,治疗的常见药物,类固醇激素,甲基强的松龙、,地塞米松、强的松,免疫抑制剂,硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、,米托恩醌,免疫调节剂,Beta-IFN(利比、avonex、betaseron),Mylinex（2007，serono 口服）,其他,IVIG,新的药物,Statins、copaxone、,Antegren、,T细胞疫苗,推荐的急性发作治疗方案,大剂量甲强龙冲击治疗,(level A),对严重的顽固性发作(对IVMP反应差)应用血浆交换,(level B),缓解期进展期治疗方案,药物，剂量,安全性监测,适用类型,INFs,IFN-1b(Betaseron/Betaferon),8MIU sc qod,IFN-1a(Avonex),30g im qw,IFN-1a(Rebif),22/44g sc tiw,CBC,，,肝功能（基线时、每月,1,次连续,3,月、每,3,月,1,次）,甲状腺功能（,3,月、,6,月）,RRMS,Glatiramer acetate(Copaxone),20mg sc qd,RRMS,Mitoxantrone,5/12mg/mm2 iv every 12 weeks for 2 or 3 years,EKG,、,心脏射血指数监测,CBC,，,肝功能,快速进展,RRMS or SPMS,IVIg,0.2or0.4g/kg/dx5d，0.2or0.4g/kg/d，qm,RRMS,干扰素beta 抑制T-细胞激活和向脑内迁徙,干扰素beta 抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘,干扰素beta 抑制激活T细胞与抗原呈递细胞的相互作用,干扰素治疗的主要不良事件,流感样症候群,:,头痛、肌痛、发热,NSAID(Paracetamol/Ibuprofen),剂量递增,注射部位反应,注射部位坏死,自动注射装置,肌痉挛增加,一过性,白细胞减低,轻微、常为一过性,肝酶增高,可逆,中和抗体产生,意义不明确,抑郁,(?),仅发生在,1,个临床试验中,何时停药或改变治疗方法,合并用药,转为另一种不同作用机制的治疗药物,治疗失败,复发率无变化,EDSS,持续进展,不可耐受的不良反应,常见症状治疗,痉挛,Baclofen10mg/d逐渐加量,Benzodiazepines,Dantrolene丹曲林,疲乏,Amantadine100mg qd/bid,Pemoline匹莫林20mg qd 短期应用,抑郁,Desipramine,地昔帕明,/,去甲丙米嗪,25mg/d逐渐加量,Sertraline50mg qd逐渐加量,三叉神经痛,Carbamazepine200mg/d逐渐加量,Baclofen,阵发性症状群(痛性痉挛),Carbamazepine痛,Hydroxyzine,羟嗪,痒,疼痛,Amitriptyline25mg/d逐渐加量,Carbamazepine200mg/d逐渐加量,神经原性膀胱,非抑制性（抗胆碱）,Propantheline,丙胺太林,15mg qid逐渐加量,Oxybutynine奥昔布宁,尿多灵5mg bid逐渐加量,抑制性（胆碱性）,甲酰甲胆碱,个性化治疗 Individualized Therapy,Giving the right drug to the right patient at the right dose at the right time,谢 谢！,认识典型症候和不典型症候,感觉障碍,Lhermittes,疼痛,肌无力,视觉症状,复视,眩晕,言语障碍,吞咽困难,震颤,行走不稳,认知减退,情感失禁,膀胱直肠症候,核间性眼肌麻痹,Uhthoffs symptoms,Lhermittes sign,