深圳万乐乌苯美司片.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,万乐,乌苯美司,Ubenimex,Ube,乌苯美司薄膜衣片,生产商：国药集团川抗制药有限公司,总经销：深圳万维医药贸易有限公司,研发历程,1976,年,乌苯美司,(Ubenimex),是由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌,(streptom ycesolivoreti-culi),培养液中分离出的一种低分,子二肽化合物。,1987,年,作为具有免疫调节功能的抗癌新药在日本正式上市。,商品名,Bestatin,后由,WHO,统一命名为乌苯美司,(Ubenimex),。,1998,年,由四川抗生素工业研究所研制成功,为国家二类新药,国内上市,国产商品名百士欣,。,概述,通用名称：,乌苯美司,英文名称：,Ubenimex,Ube,Bestatin,BS,化学名称,:,N-,（,2S,3R,）,-4-,苯基,-3-,氨基,-2-,羟基丁酰,-L-,亮氨酸,分子式,:,C,16,H,24,N,2,O,4,结构式,:,分子量,:,308.37,适应症,本品可增强免疫功能。,用于化疗、放疗的辅助治疗，老年性免疫功能缺陷等。,可配合化疗、放疗及联合应用于白血病、多发性骨髓瘤、,骨髓增生异常综合症及造血干细胞移植后，及其它实体瘤患者。,基本信息,用法用量,成人，一日,30mg,，一次（早晨空腹口服）或分,3,次口,服；儿童酌减，或遵医嘱。如症状缓解或长期服用，,可每周服用,2,3,次，,10,个月为一疗程。,规格,10mg,剂型,白色或类白色的薄膜衣片,包装,铝塑包装，,12,片,/,板,/,盒。,贮藏,密封保存,有效期,36,个月,作用机制,本品能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿,瘤细胞凋亡,;,并激活人体细胞免疫功能，刺激细胞因子,的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。,基础研究,靶向抗癌,提高机体免疫力,Induction of apoptosis by bestatin,(ubenimex)in human leukemic cell lines,K Sekine,H Fujii and F Abe.Leukemia.1999,13:729-734,一、靶向抗癌,人白血病细胞,CD13,的表达及,Ube,对其的生长抑制作用（,IC50),除,K562,细胞外，其他,5,个白血病细胞均高表达,CD13,；,Ube,对,P39/TSU,、,HL60,和,U937,细胞有较高的生长抑制作用。,Ube,作用下人白血病细胞产生,DNA,片段的定量检测（,96h,）,Ube,诱导,U937,、,HL60,和,THP-1,产生,DNA,片段作用很强，,P39/TSU,则很弱。,Ube,作用下,U937,产生,DNA,片段的定量检测,DNA,片段产生量与,Ube,浓度、作用时间呈依赖关系。,Ube,作用下,U937,细胞产生,DNA,片段电泳图,用,Ube,处理,48h,后检测到,DNA,梯状条带，延长培养时间至,96h,，在低剂量时就能很强地诱导,DNA,片段形成。,Ube,对,U937,胞浆,caspase-3,活性的影响,caspase-3,样活性与,Ube,的浓度、作用时间呈依赖关系，且在,24,小时达高峰。,Z-Asp-CH2-DCB(caspase,家族选择性抑制剂）下调,Ube,诱导的生长抑制效应,Ube,诱导凋亡可被,Z-Asp-CH2-DCB,抑制，,Z-Asp-CH2-DCB,是,caspase,家族的选择性抑制剂，这说明,caspase,家族可能参与了,Ube,诱导凋亡的机制。,结 论,Ube,可通过激活,caspase-3,诱导白血病细胞凋亡，,从而发挥直接的抗白血病作用,Effect of Ubenimex(Bestatin)on The Cell Growth and phenotype of HL-60 and HL-60R Cell,Lines:Up-and Down-Regulation of CD13/Aminopeptidase N,Imamura N,et al.Leukemia and Lymphoma.2000,37(5-6):663-667,Ube,对,HL-60,和,HL-60R,细胞的生长抑制作用,Ube,对,HL-60,和,HL-60R,细胞的生长抑制作用呈剂量依赖性。,Ube,对,HL-60,和,HL-60R,细胞表型（,APN/CD13,）的影响,HL-60,HL-60R,细胞数,荧光强度,细胞数,荧光强度,与,Ube,（,10g/ml,）共孵育,1,、,3,小时后，,HL-60,、,HL-60R,细胞,CD13/,氨基肽酶,N 1,小时后升高，,3,小时后降低。,结 论,Ube,通过与,CD13/,氨基肽酶结合抑制,HL-60,和,HL-60R,细胞生长并且导致了这些细胞中,CD13,的下调。,Enhancement of sensitivity by bestatin of acute promyelocytic leukemia NB4 cells,to all-,trans,retinoic acid,Hirano T,et al.Leuk Res.,2002,26(12):1097-1103,不同蛋白酶抑制剂对,ATRA,诱导,NB4,细胞分化的作用,(*P0.05),只有,Ube,在低浓度下,(1ng/ml),可增强,ATRA,对,NB4,细胞的分化作用,不加,10,-7,M ATRA,加,10,-7,M,ATRA,Ube,增强,ATRA,诱导,NB4,细胞分化的作用,1ng/ml,Ube,可增加,ATRA,对,NB4,细胞一倍的分化率,加,1ng/ml Ube,不加,1ng/ml Ube,加,10,-7,M ATRA,不加,10,-7,M,ATRA,Ube,增强,ATRA,诱导,NB4,细胞分化的作用,Ube,单用不增加,ATRA,对,NB4,细胞的分化率，联合,ATRA,使用，在,0.1,1000ng/ml,浓度下可增加,ATRA,对,NB4,细胞的分化率,Ube,增强,ATRA,诱导,NB4,细胞分化的作用,Ube,在第,3,和第,4,天时，可增加,ATRA,对,NB4,细胞的分化率,anti-CD13,单抗对,Ube,增强,ATRA,诱导,NB4,细胞分化作用的消除,Ube,增强,ATRA,诱导,NB4,细胞分化作用可被,anti-CD13,单抗完全阻断,结 论,Ube,通过抑制,CD13,，增强急性早幼粒细胞白血病,NB4,细胞株对全反式视黄酸的敏感性,The angiogenic regulator CD13/APN is a transcriptional target of Ras signaling,pathways in endothelial morphogenesis,Bhagwat SV,et al.Blood.2003;101(5):1818-1826,Ube,对血管内皮细胞生长的影响,（相差显微镜图）,血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，,CD13/APN,是其中的限制因素，,Ube,作为,CD13,的功能性抑制剂，与,CD13,单抗相似，可抑制,HUVEC,的生长，与对照组有显著差异。,结 论,Ube,通过抑制血管内皮细胞,CD13,的表达，从而抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的目的。,乌苯美司对小鼠脾脏天然杀伤细胞活性的增强作用,中国医药工业杂志，,1995,，,26,（,6,）：,255-257,二、提高机体免疫力,实验方法：,24,只小鼠分,4,组,BS,组：,5mg/(kg.d),ig7d,CTX,组：,200mg/(kg.d),ip1d,BS+CTX,组：,对照组：,给药,7d,后处死小鼠，采用,3H-TdR,掺入法测定脾脏,NK,细胞活性。,结果：,小鼠,ig BS 5mg/(kg.d)7d,后,能明显促进小鼠脾细胞,NK,活性,分别增加,22.5%,和,27.3%.ip CTX 200mg/(kg.d)1d,后,小鼠脾细胞,NK,活性明显降低,若同时,ig BS,则可拮抗,CTX,对小鼠,NK,细胞活性,的抑制作用。,观察,BS,在,1-100ug/ml,浓度范围、温育时间为,0-72h,的,NK,活性变化。,NK,细胞活性的增强在温育,36h,明显上升,48h,达最高值,随后,下降。而,24h,以前则无增强作用。,BS,浓度在,0.01-1ug/ml,范围内，对,NK,细胞活性的影响不明显（,P0.05,），当,BS,浓度大于,10ug/ml,时，能显著增强小鼠脾,NK,细胞活性，并随浓度提高而增强。,Adjuvant effect of Ubenimex on a DNA vaccine for HIV-1,Clin Exp Immunol 1998;111:3035,方法：,所用疫苗为免疫原性,DNA pCMV160 IIIB,和,pcREV,（分别编码,HIV-1,菌株,IIIB,的,env,和,rev,基因）各,2,微克，,缓冲液稀释并分别与,10,，,100,，,500ug UBX,混合，肌注至,实验小鼠。,ELISA,法测定免疫球蛋白及细胞因子含量。,结果：,与疫苗同时给药,100,或,500ug UBX,后,HIV-1,特异,IgG,表达显著增高，而给药,10ug,则无此反应。,加入,100,或,500ugUBX,后，,IgG2a,显著增加，,IgG1,和,IgE,显著减少,DTH,反应用小鼠足垫肿胀试验检测。接种三周后，,小鼠右足垫注射,5ugV3,肽，左足垫注射同量抹香鲸肌红,蛋白肽作为对照。,24h,后测量足垫肿胀变化程度。,结果：,加用,100,和,500ugUBX,较仅使用疫苗小鼠能导致对,V3,肽更强烈的,DTH,反应，,10ug,无此现象，可能与剂量依赖,性体液免疫有关。,UBX,改变抗原刺激免疫淋巴细胞因子分泌量,UBX100ug,能显著上调,IFN-r,，下调,IL-4,。,剂量为,500ug,时，能显著上调,IL-2,和,IFN-r,，下调,IL-4,。,临床研究,Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial of Bestatin in Patients With Resected Stage I Squamous-Cell Lung Carcinoma,Ichinose Y,et al.,J Natl Cancer Inst.2003,95:605610,400,例,I,期肺鳞癌术后患者（见下表），其中,Ube,组,202,例，安慰剂组,198,例，,Ube,（,30mg,）或安慰剂每天早餐后口服,1,片，持续,2,年,。,患者和方法,结 果,一、疗效：,中位随访时间,76m,（,58-92m,），,5,年,OS Ube,组,81%,，安慰剂组,74%,（,p=0.033,），,5,年,DFS Ube,组,71%,，安慰剂组,62%,（,p=0.017,）。,Ube,组：,81%,安慰剂组：,74%,结 果,二、,不良反应：,两组均没有严重副反应。,所有级别食欲减退发生率，,Ube,组为,15,（,29/196,）；安,慰剂组,7,（,13/189,）（,P,=0.013,）。,其他副反应发生率两组之间没有显著性差异。,治疗相关不良反应,Ube,作为,I,期鳞癌手术后的辅助维持治疗能明显延长患者的生存时间，并且毒副反应轻。,结 论,乌苯美司抑制胃癌患者,术后复发转移临床研究,方勇等，癌症进展杂志，,2007,，,5,（,4,）：,398-401,一、方法,:60,例,III,期和,IV,期胃癌患者随机分成,3,组，均行术后常规辅助化,疗，,A,、,B,组分别加服,6m,、,12m,乌苯美司，对照,C,组不服乌苯美司。,二、结果：,1,、,A,、,B,组服用后,CD4/CD8,比值及,NK,细胞活性均较治疗前自身对照组,及,C,组明显提高（,P,0.05,），,B,组,CD4/CD8,比值及,NK,细胞活性高于,A,组但无统计学差异（,P,0.05,）；,2,、,A,、,B,组的无病生存期和中位生存时间较对照,C,组时间延长（,P,0.05,），,B,组的无病生存期和中位生存时间较,A,组时间延长,但无统计学差异（,P,0.05,）,结 论,胃癌术后辅助化疗患者，服用乌苯美司可显著,改善,CD4/CD8,比值、,NK,细胞活性，延长无病生存期和,中位生存时间，抑制肿瘤的复发及远处转移。,说明书,日文说明书中适应症：,成人急性非淋巴性白血病完全缓解后,与维持强化的化疗剂并用延长生存期。,我公司说明书与百士欣一致。,常用方案,病种：复发性恶性淋巴瘤,方案：,CHOP,方案联合化疗,VCP 2mg iv d1,ADM 40-60mg iv d1,、,3,CTX 400-600mg iv d1,、,4,Pred 40-60mg po d1-6,6,天为,1,疗程，每月化疗一次，连续,2-3,疗程,BS,用法：化疗前一天开始,30mg/d,，连续服药,1-6m,出处：国产乌苯美司联合化疗治疗难治性复发性恶性淋巴瘤的临床观察,夏顺中等，浙江实用医学，,2000,，,5,（,6,）：,8-9,病种：鼻咽鳞癌,方案：试验组：放射治疗,+,口服乌苯美司,对照组：放射治疗,试验组从放疗前,1,周开始每日晨空腹口服,30mg,乌苯美司，连续,服用,6,个月。,出处：乌苯美司对放射治疗鼻咽癌的辅助治疗，唐新生等，现代医药卫生，,2002,，,18,（,4,）：,277-278,病种：鼻咽癌,方案：试验组（,43,例）：放疗,+,乌苯美司（,30mg/d,，,po,，,6m,）,对照组（,28,例）：放疗,出处：乌苯美司对放射治疗的鼻咽癌患者宿主免疫机能的影响及辅助,治疗作用，李平等，中国抗生素杂志,1997,，,22,（,1,）：,62-66,病种：鼻咽癌,方案：治疗组：放疗,+,乌苯美司（放疗开始后,30mg,，,qd,，,po,，持续,2m,）,对照组：放疗,出处：百士欣对鼻咽癌患者免疫调节作用，杨洁等，河南肿瘤学杂志，,2003,，,16,（,5,）：,376-377,病种：肺鳞癌,方案：试验组（,34,例）：,CAP,方案,+,乌苯美司,30mg qd 6m,对照组（,22,例）：,CAP,方案,出处：乌苯美司对肺鳞癌化疗病人免疫功能的影响，李平等，中国新,药与临床杂志,2001,，,20,（,6,）：,744-746,病种：非小细胞肺癌,方案：治疗组：化疗（,CDP/DDP+ADM/EPI+5-Fu+Gem+PTX,）,+,乌苯美司,（化疗开始时,30mg,，,qd,，,po,，连用,4w,以上）,对照组：化疗,出处：百士欣胶囊对非小细胞肺癌化疗减毒作用的研究，郑婉珍等，,现代中西医结合杂志,2005,，,14,（,4,）：,437-438,病种：肺鳞癌,方案：试验组：,CAP,方案,+,乌苯美司,30mg qd 6m,对照组：,CAP,方案,出处：乌苯美司对肺鳞癌化疗患者免疫功能的影响，李平等，中国肺癌杂,志，,2001,，,4,（,5,）：,463-465,病种：乳腺癌患者,60,例（导管癌,38,例，腺叶癌,19,例，其他,3,例），随机分,3,组，每组,20,例，均行手术及术后常规治疗，,A,、,B,两组分别加服,3,个月、,6,个月乌苯美司，对照组不服乌苯美司。,乌苯美司辅助治疗对乳腺癌患者,免疫功能的影响,徐文通等，第二军医大学学报，,2004,，,25,（,5,）：封三,解放军第,301,医院普通外科,乌苯美司加改良,VAD,方案治疗,26,例浆细胞骨髓瘤患者疗效观察,王晓英，浙江医学，,2003,，,25,（,8,）：,505-506,浙江诸暨市人民医院血液科,26,例,MM,患者，随机分为两组,观察组（,13,例）：改良,VAD,方案,+,乌苯美司（,30mg/d po,）,持续应用,3m,以上，缓解后用,COP,方案,+,乌苯美司,（,30mg/d po,持续服用）,对照组（,13,例）：,VAD,方案,+,马法兰（,8mg/d po 7d,）诱导缓解，维,持治疗用,COP,方案,+,马法兰（,8mg/d po,）,结果：观察组,CR69.2%,，,PR84.6%,，,5,年生存率,69.2%,；,对照组,CR38.4%,，,PR69.2%,，,5,年生存率,38.4%,；,各项指标均有显著性差异（,P,0.05,）,结论：乌苯美司不良反应程度轻，诱导缓解率高，可明显延长患者生存,期，值得进一步探讨。,谢 谢！,