激素类药物1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,知 识 回 顾,1、利尿药的分类；,2、,呋塞米,的结构，性质，合成；,3、,氢氯噻嗪,的结构，性质，构效关系，合成；,4、,乙酰唑胺,的结构，性质与作用机制；,5、螺内酯、氨苯蝶啶的特点。,第十一章 激 素,主讲：王静,基本要求,掌握,:米索前列醇的结构与药理作用；甾体激素的结构特征、各代表药物的,结构、,构效关系,、结构修饰,；,熟悉：,前列腺素的结构与命名；肾上腺素皮质激素的分类、代表药物、结构改造。,了解,：肽类激素；其它甾体激素。,激素,：指由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的,化学信使物质,，被血流带到特定部位靶器官发挥作用。,是维持机体正常生命的,催化剂,起作用中不消耗，自身通过酶代谢失活。,基本概念,天然激素,人体内源性活性物质，由神经-内分泌双重调节。,下丘脑分泌,促激素释放激素,，使靶器官分泌真正起作用的,激素,。,这一分泌作用经,长短两种反馈机制,进行调节。,内分泌激素的产生及双重调节,第一节 前列腺素,前列腺素,为五元脂环带有两个侧链（上7和下8），共有20个碳的不饱合酸。,一、概述：,（一）结构与命名：,根据取代基的不同，分为,A、BF（I）,等类型，用,PGA，PGBPGF（PGI）,表示。,分子中,双键,个数、,9位,的立体情况则标在最后一个字母的右下角。,PGA PGB PGC,PGD PGE PGF,PGF,8,9,10,11,12,结构与命名,PGE,1,PGE,2,PGF,2,（二）前列腺素的发展,30年代中期发现前列腺素（人精液中）；,50年代分离出纯品、确定化学结构，并由生物合成法制备；,1964年用全合成法制备；,已发现的天然前列腺素都能全合成；,还合成了许多更好的,前列腺素类似物,。,（三）前列腺素的用途,作用于消化系统,：PGE具有保护胃粘膜细胞的作用，可轻度抑制胃酸分泌消化性溃疡；,PGE代谢快，不良反应多；,PGE衍生物：如米索前列醇克服了以上缺点，可口服。,作用于女性生理系统,：具有扩宫颈和收缩子宫的作用，用于终止妊娠、抗早孕和扩宫颈。,-卡前列素（甲酯）抗早孕，扩宫颈，中期引产；,-米索前列醇+米非司酮抗早孕。,作用于血液系统,：抑制血小板聚集，具有较强的,抗血栓,作用。,并可直接作用于血管平滑肌而扩张血管，改善外周血液循环；,-前列地尔：扩血管，抗血栓。,前列腺素的生物合成,PGH,2,环氧化酶,花生四烯酸,TXA,2,TXB,2,PGI,2,PGF,1,（四）PG发现的意义,PG与导致炎症有关，血栓素A,2,是促使血小板凝聚的物质。,这一发现,解释了非甾体抗炎药的作用机制,，同时发现了阿司匹林的预防血栓的作用。,二、代表药物,米索前列醇,化学名：（）-11,，16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯,11,16,13,（一）结构与命名,药用为消旋体,11R，16S,11R，16R,（二）用途,抑制胃酸分泌，保护胃粘膜，用于消化道溃疡；,用于妊娠早期流产。,（三）PGE1代谢途径,氧化,还原,15位-氧化,由尿中排出,米索前列醇:,羟基,位移，引入,甲基,作用时间长，可口服,氧化,室温不稳定，8位差向异构,酸碱条件下，11,-羟基脱,水生成PGA、PGB,（四）,米索前列醇,降解途径,（五）常见前列腺素药物,前列地尔（PGE,1,）,地诺前列酮,（PGE,2,）,扩血管、抑制血栓生成-心绞痛、心梗、脑梗,收缩子宫平滑肌-流产,卡前列素,（PGF,2,）,拉坦前列素,用于治疗青光眼,收缩子宫：抗早孕、扩宫颈、中期引产,第二节 肽类激素,肽类激素是氨基酸（几个到几百个）通过肽键联接成而的。,按分子量大小可分为,多肽类激素,蛋白质激素（大于5000）,一、概述,制备方法,脏器提取：,分子量大的；,全合成：,20-30个氨基酸组成的；,基因工程：,天然来源少、合成困难的；,一级结构的书写,从左到右（N-C）,氨基酸用英文缩写。,性质,酸碱性：-NH,2,、-COOH；,与金属离子络合：-SH、酚-OH；,紫外吸收：芳（杂）环；,旋光性：天然为L构型；,口服难吸收，酶失活。,（一）胰岛素,胰岛素前体为胰岛素原，活性很低，断裂成,胰岛素,和羰基肽而发挥作用。,人胰岛素由A和B两条链共由16种51个氨基酸组成。,二、代表药物,临床应用的是猪胰岛素，仅在B链羰基末端有一个氨基酸的差别。,经过提纯，可以显著减少它带来的免疫反应。,发展概况,1921年从,牛胰腺,中被提取并用于治疗糖尿病。,1955年确定一级结构；,1965年我国最早进行全合成。,提高纯度，降低免疫反应；,从,动物胰岛素,发展到生物合成,人胰岛素,（基因工程，2000版药典已收载）；,生物合成改良的,胰岛素类似物,的成功；,由单一的短效制剂发展到,中、长效,以及混合系列制剂；,给药方法和工具,的改进。,近年来的新进展,给药途径,吸入胰岛素,胰岛素泵,胰岛素注射剂,胰岛素植入剂,（二）降钙素,降钙素由14种32个氨基酸组成。不同种属的降钙素具有相同的氨基酸,个数,，仅,种类,有所不同。,目前临床上常用的是,鲑鱼,降钙素和,人,降钙素。,主要应用：高血钙症和骨质疏松症。,第三节 甾体激素,甾,甾,体激素,是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。,概 述,甾体激素药物,能用于治疗多种疾病（计划生育及免疫抑制）。,体内甾体激素,水平低下或缺乏时，会出现一系列症状，影响生活质量，丧失生殖力，严重的甚至危及生命。,甾体激素的意义,一、分 类,按药理作用分为：,性激素,和,肾上腺皮质激素,；,按化学结构分为：,雌甾烷类,、,雄甾烷类,及,孕甾烷类,。,基本结构,二、发展概况,30年代，分离出天然甾体激素：,雌酚酮（1932年）,雌二醇（1932年）,睾丸酮（1935年）,皮质酮（1939年）,获得结晶，阐明了化学结构，在实验室全合成成功，建立了甾体激素化学和药物学。,布特南特-性激素研究的先驱,1929年从孕妇尿中分离出,雌酮,并确定结构。,之后研究雌三醇与雌酮间的关系；,制备,孕甾酮,纯品；1939年由胆甾醇合成；,1934年，从男性尿中分离出,雄甾酮,；,1935年将雄甾酮的衍生物转变成睾丸甾酮。,40年代发明了半合成（薯芋皂苷）的方法，使甾体激素药物的普遍应用。,1949年发现,肾上腺皮质激素,及,可的松,能有效地治疗类风湿性关节炎。,1950年，肯德尔、亨奇（美国）、赖希施泰因（瑞士）因发现,肾上腺皮质激素,及其结构和生物效应而获得1950年的诺贝尔生理医学奖。,甾体激素的使用扩大到更广泛的领域：,皮肤病,过敏性哮喘等变态反应疾病,在器官移植等方面的应用,化学合成及构效关系的研究：数十年内得到了许多,皮质激素,新药。,稍后，微生物转化法（半合成法）趋于完善。,50、60年代发明了甾体避孕药；促使甾体化学、孕激素化学的研究不断深入。,使用人数上亿，工业生产水平达到新的高度。,1966年美国科学家,哈金斯,因发现前列腺癌的,激素治疗,而获得诺贝尔奖。,70年代，甾体激素,全合成,已实现工业化生产。,提示了激素的作用机制。,80年代以后，发展和研究趋于缓慢；,在此期间的重大发现是,孕激素受体拮抗剂,，如米非司酮（抗早孕），用于计划生育及肿瘤疾病的治疗。,三、立体化学,环中有6个手性碳，理论上有2,6,种稠合方式，实际上只有两种。,5,-系和5,-系,根据5-位取代基的构型，分为5,-系和5,-系；,环的立体化学显著地影响药物活性，几乎所有的天然甾类都属,5,-系,；,如45位或56位有双键，AB环稠合不存在,顺式或反式,问题。,5,-系,：,反式-反型-反式-反型-反式,的主链。,5,-系：,A/B、B/C、C/D环,反式,稠合；A/C、B/D环的空间取向,反型,。,5,-系：,顺式-反型-反式-反型-反式的主链。,5,-系：,AB环以顺式稠合,5,-系,构象：椅式,构象：信封式,5,-系：,构象：椅式、信封式,四、命名,按化学结构：,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,5,-雌甾烷,5,-雄甾烷,5,-孕甾烷,命名规则,确定母体结构；,要表明取代基的构型（,或、,）,有双键：改“烷”为烯：,例：,1，4,-3-酮；,5（6）,，,5（10）,差向异构体：在习惯名称前加“表”字；,去甲基（nor）：比原化合物少一个甲基或缩环；,高（homo）:扩环或侧链增加比原来多一个碳原子；,氢化、去氢化：表示增加或失去氢原子。,Eg1,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17,-二醇,Eg2,17,-羟基,雄甾,-4-烯-3-酮,-丙酸酯,Eg3,6,-甲基-,17,-羟基,孕甾,-4-烯-3，20-二酮,-醋酸酯,五、半合成原料及中间体,生产-薯芋皂苷,在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。,-杜塞尔.马克尔,杜塞尔.马克尔,中间体双烯的合成,几乎所有的甾体激素都可以双烯为原料合成,其它半合成原料,小结,前列腺素的命名；,米索前列醇,的结构及药理作用；,甾体激素的结构特征：雌甾、雄甾、孕甾；立体化学和命名。,习 题,1、甾体激素基本结构单元为，雌激素在位有角甲基，编号为；雄激素在和位有角甲基，编号为、；孕激素在位有两个碳取代，编号为、；,答案：1、环戊烷并多氢菲母核；13位，18；10和13，18和19；17位，20、21,2、5,，全反，椅式，信封式。3、薯芋皂苷,2、天然甾体激素多为系，四个环之间为式稠合，其中A、B、C环为构象；D环为构象。,3、甾体激素半合成的原料为。,Thanks!,