神经生物学chapter4.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第四章递质和内源性活性物质,一.关于神经递质的研究概况,二.鉴定递质的条件,三.递质的类型,四.递质受体,五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活,六.递质共存和共释放,一.神经递质和内源性活性物质的研究概况,1.,1904，,Elliott，,冲动传导到交感神经末梢，可能从那里释放肾上腺素，在作用于效应器细胞。,2.,1921，,Loewi,通过蛙心灌流发现“迷走素”,3.,Dale,发现神经肌肉接头处的神经递质是,ACH。Loewi,Dale,共享1936年诺贝尔奖。,4.,1921，,Cannon,将刺激交感神经后，从肝脏中分离出的物质命名为“交感素”；1949，这种物质被,von Eulur,鉴定为去甲肾上腺素，为此获1970年诺贝尔奖。,5.,1960-今，50多种神经肽被发现。,6.,1980-1988，,FurchgottIgnarroMoncade,三个研究小组相继发现,NO,为神经递质,三人共享1998年诺贝尔奖。,二.鉴定递质的主要条件,1.存在：在突触前神经元内有该物质及其合成酶的存在,2.释放：从突触前末梢可释放足以在突触后细胞或效应器引起一定反应的物质。,3.相同的突触后效应：将适当浓度的该物质人工地施加到突触后细胞上应能引起与由神经诱发的相同反应。,4.灭活机制：应找到将该物质从突触间隙中除去的机制。,三.递质的类型,（,Classification of neurotransmitters）,A.Acetylcholine,B.monoamines,1,catecholamine,1.1.Norepinephrine(NE,NA),1.2.Dopamine(DA),1.3.Epinephrine(E,A，),2,indole amine,5-,hydroxy tryptamine,serotonin,5-HT,C.amino acids,1.Excitatory Amino Acids:Glutamic Acid and Aspartic Acid,2.Inhibitory Amino Acids:GABA-Amino butyric Acid and,Glycine,D.peptides,neuropeptides,E.others,Purines ATP,Nitric Oxide,histamine,prostaglandin,1 胆碱类,乙酰胆碱,Ach,Acetylcholine,2,单胺类,monoamines,（1）,儿茶酚胺,catecholamine,CA,a,去甲肾上腺素,norepinephrine(noradrenaline),b,多巴胺,dopamine,c,肾上腺素,epinephrine,(2),吲哚胺（,indole amine,IA）,5-,羟色胺（5-,hydroxytryptamine,5-HT,serotonin,血清紧张素）,3,氨基酸类,amino acids,(1),抑制性氨基酸类：,-,氨基丁酸，甘氨酸,（2）兴奋性氨基酸类：谷氨酸，天冬氨酸,4 多肽类，,神经肽类,阿片肽，其他 神经肽,5 其他可能的神经递质,putative,前列腺素，组胺，,NO（,内皮源性舒张因子），嘌呤类（,ATP，,腺苷可能是外周抑制性递质，腺苷可能是脑内调质）,ligand-gated ion channel R:nACh R;Glu R1-Glu R4(AMPA Rs),Ionotropic glutamate R(iGluRs):defined by selective agonist,AMPA/Kainate R:,NMDA R,Peptide-binding R:,Adrenergic R:,G protein-linked R:hormone R;photoreceptor,Neurokinin A R,Rhodopsin:light;in retinal rod cell;7TM super family;,opsin;ophthalmogy;bata-blocker;photo R,Cone opsins:colour vision;,ionotropic R（,促离子通道型受体）,：,受体本身不是独立的蛋白质，它的一或二个亚基为受体的结合位点同时又与另外亚基共同构成离子通道，此类受体能引起通道的快速改变，产生兴奋性或抑制性突触后电位，在,1,ms,内产生在,10,ms,内消失。,如：,nAch,受体，,GABA,A,受体，甘氨酸受体和谷氨酸受体（3种促离子型受体，1种促代谢型受体），它们介导了中枢和周围神经系统的快速突触传递。,metabotropic R,(代谢型受体,)：,信号通过,G,蛋白介导的细胞内的生物化学反应，这种反应类似于一种代谢反应。,促代谢型型受体:7,TM，,如：,adrenergic R，,1A，,1B，,2A，,2B，,2C；,1，,2，,3；,DA（D1-D5）,5HT（5HT1A，5HT1B，5HT 1D，5HT 1E，5HT1F，5HT 2A，2B，2C，3-5，6）,Ach（M1，M2，M3，M4，M5）,五.各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活,1.乙酰胆碱（,Acetylcholine,Ach）,1）合成（,Biosynthesis）,ChAT,acetyl coenzyme A+choline,Acetylcholine+CoA,乙酰辅酶,A+,胆碱,胆碱乙酰化酶,乙酰胆碱+辅酶,A,Ach,synthesized,in terminal;,胆碱乙酰化酶(,ChAT),synthesized,in cell body;,2）储存（）：胞浆50%，小泡内50%,（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活,1.已酰胆碱（,Acetylcholine,Ach,3）释放（,release）：,闸门学说：递质释放是从蛋白质介导的膜闸门中直接排出的结果。,量子释放学说：突触小泡相当于递质量子，小泡内容物的释放相当于量子释放，小泡的外排作用和递质的释放是同步的。,4）扩散（,diffusion,）,（五）各经典递质和内源活性物质的合成、储存、释放、灭活,1.已酰胆碱（,Acetylcholine,Ach,5）灭活（,Inactivation）：,酶解（,enzyme degradation）,AChE,(,acetylchione,acetylhydroase,;,乙酰胆碱酯酶；,AChE,synthesized,in cell body;,Ach+H2O,乙酰胆碱酯酶,acetate+,choline,(Na dependent,choline,transporter),BChE,(,acetylchione,acylhy,-,droase,；,丁酰胆碱酯酶；假性,乙酰,胆碱酯酶）,重新摄取（,reuptake）,6）影响因素,7）胆碱能神经元的分布与投射（,location and Projection,local circuit neuron，Projection neuron）,胆碱能躯体运动和内脏运动系统,胆碱能脑干网状结构上行激活系统,胆碱能大脑皮层和边缘系统,胆碱能小脑系统,8）胆碱能受体,nAchR:ligand-gated ion channel;,mAChR:metabotropic R;,N，CNS(Renshaw cell)，PNS,M,CNS:M1:postsynaptic R;M2:presynaptic R,nAchR:in PNS:fast transmission and neuromuscle junction,mAChR:,smooth muscular,cardiac muscle and glands and respond to Ach released from the autonomic nervous system,M1，nervous tissue,M2，heart，nerve，smooth muscular,M3，external glands,中枢神经元烟碱受体,中枢型,-BGP（,-,银环蛇毒素）/烟碱结合蛋白,N,型受体：,（烟碱受体）骨骼肌/电器官烟碱受体,周围型,神经节烟碱受体,受体（,Receptor）,能够对特定的生物活性物质具有识别、选择性的结合能力的生物大分子。,激动剂：能够与受体特异性的结合并产生生物效应的化学物质称为激动剂（,agonist）。,拮抗剂：仅能与受体发生特异性的结合，但不产生生物效应的化学物质称为拮抗剂（,antagonist）.,反向激动剂（负性拮抗剂）：与受体的非活性构像状态有亲和力，与受体结合后产生与激动剂作用相反的效应的化学物质称为反向激动剂（,inverse agonist）。,nAch Receptor,Structure,Agonist,Antogonist,PNS,nicotine,(,烟碱,),（筒箭毒碱）,N1 N-M junction,十烃季胺,N2,植物神经节 六 烃季胺,CNS 8,，,3,-BGP,（,-,银环蛇毒素）,mAch Receptor,7TM,阿托品,8）Relative Physiology Function,1.,motivation,2.thermoregulation,3.pain perception,4.Foodintake,5.aggression,6.sleep and waking,7.Learning and memory,8.Disorder:AD,PD,Relative Physiology Function,Motor function,Learning and memory,Sleep and wakefulness,Eaton-,lambert,syndrome:lower Ach,AchE,disfigurement:lower actively enzyme,有机磷毒剂中毒：,真性乙酰胆碱酯酶和假性乙酰胆碱酯酶的强烈抑制剂,AD(Alzheimer):degeneration in,chlionergic,neruons,PD:,AChE,Myasthenia gravis,:,骨骼肌烟碱受体自家免疫性疾病。,Anti-R antibody in plasma,2.单胺能神经系统（,monoamine）,儿茶酚胺生物合成,去甲肾上腺素能神经系统,肾上腺素能神经系统（,adrenergic）,section N2,多巴胺能神经系统 (,dopaminergic),section N1,吲哚胺,5-羟色胺能神经系统,section N1,儿茶酚胺生物合成:,Tyrosine,tyrosine hydroxylase(TH),tyr,氨酸羟化酶,L-Dopa dopa decarboxylase(DDC),多巴胺脱羧酶,Dopamine dopamine bata-hydroxylase(DBH),多巴胺,羟化酶,Norepinephrine(NE),noradrenaline(NA),phenylethanolamine-N-methyl transferase(PNMT),苯乙醇胺氮位甲基移位酶,epinephrine(NE),adrenaline(NA),Enzyme of degradation:,(Monoamine oxidase,MAO),单胺氧化酶,Catechlo-O-methyl transferase,COMT),儿茶酚胺,氧位甲基移位酶,酪氨酸（,tyrosine,tyr）,酪氨酸羟化酶(,tyrosine hydroxylase,TH),L-,多巴(,L-dopa),多巴脱羧酶(,dopa-decarboxylase,DOPA-DC),多巴(,dopamine,DA),多巴胺-,羟化酶(,DA-,-,hydroxylase,D,H),去甲肾上腺素(,noradrenaline,NA),苯乙醇胺-,N-,甲基转位酶,(,phenylethanolamine-N-methyl-transferase，,PNMT),肾上腺素(,adrenaline,AD/epinephrine,E),多巴胺能神经系统,Biosynthesis,Inactivation,reuptake,enzyme degradation（MAO，COMT）,location and Projection,A8,A9,A10-A16;midbrain,Receptor,D1,D2,D3,D4,D5-,DA Receptor,Structure,Agonist,Antogonist,D1:446aa;7TM;SKF 38393;SCH23390,D2,D3,D4,D5,酪氨酸（,tyrosine,tyr）,酪氨酸羟化酶(,tyrosine hydroxylase,TH),L-,多巴(,L-dopa),多巴脱羧酶(,dopa-decarboxylase,DOPA-DC),多巴(,dopamine,DA),多巴胺-,羟化酶(,DA-,-,hydroxylase,D,H),去甲肾上腺素(,noradrenaline,NA),苯乙醇胺-,N-,甲基转位酶,(,phenylethanolamine-N-methyl-transferase，,PNMT),肾上腺素(,adrenaline,AD/epinephrine,E),去甲肾上腺素能神经系统,Biosynthesis,Inactivation,reuptake,enzyme degradation（MAO，COMT）,location and Projection,Pons，modulla oblongata,Receptor,alpha1,alpha2,beta1.beta2,酪氨酸（,tyrosine,tyr）,酪氨酸羟化酶(,tyrosine hydroxylase,TH),L-,多巴(,L-dopa),多巴脱羧酶(,dopa-decarboxylase,DOPA-DC),多巴(,dopamine,DA),多巴胺-,羟化酶(,DA-,-,hydroxylase,D,H),去甲肾上腺素(,noradrenaline,NA),苯乙醇胺-,N-,甲基转位酶,(,phenylethanolamine-N-methyl-transferase，,PNMT),肾上腺素(,adrenaline,AD/epinephrine,E),肾上腺素能神经系统,Biosynthesis,Inactivation,location and Projection C1,C2,C3,Receptor,Structure,Agonist,Antogonist,1,A:466aa;7TM;WB4101,phentolamine,1B,1D,phenoxybenzamine,2A,2B,Prazosin,2C,Prazosin,1 心得宁，心得安（）,2,3,5-羟色胺能神经系统,Biosynthesis,tryptophan,TP,tryptophan hydroxylase,TPH (,色氨酸,羟化酶,),5-hydroxy tryptophan,5-HTP,5-HTP decarboxylase,5-HTPDC（5-HTP,脱羧酶）,5-HT,Inactivation,reuptake,enzyme degradation（MAO，COMT）,location and Projection 90%neuron,存在于消化道，1-2%的位于中枢,B1,B2,B3,-B9.pons,modulla oblongata,midbrain,Receptor,5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4-,Inactivation,reuptake,enzyme degradation（MAO，COMT）,location and Projection 90%neuron,存在于消化道，1-2%的位于中枢,B1,B2,B3,-B9.pons,modulla oblongata,midbrain,Receptor,5-Ht1,5-HT2,5-HT3,5-HT4-,Receptor,Structure,Agonist,Antogonist,Effector,5-HT,1A:,421 aa;7TM;8-OHDPAT;WAY100135;cAMP,5-Ht1A,1B,1D,1E,1F:7TM,5-HT2A,2B,2C:7TM,5-HT3:ion channel,5-HT4:7TM,5-HT5,6,7:7TM,3.氨基酸能神经系统,兴奋性氨基酸类：谷氨酸,抑制性氨基酸类：,-,氨基丁酸,兴奋性氨基酸类：谷氨酸,Biosynthesis,Inactivation,reuptake,location and Projection,Receptor,NMDA non NMDA,Relative Physiology Function,leaning and memory,Schizophrenia（,精神分裂症）,neurotoxin（,神经毒素）,谷基酸受体,促离子通道型受体：其亚单位可能有4个跨膜片段组成钠、钾通道。,NMDA R（N-methyl-D-aspartic acid,N-,甲基-天冬氨酸）,KA R (kainic,海人酸),AMPA R(,-,amino-3hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-prponic acid)/QA R(quisqualic acid,使君子酸）,促代谢型受体：,-,氨基丁酸（,GABA）,Biosynthesis,：,Glu,谷氨酸脱羧酶 （,GAD）GABA,Inactivation ：1.GABA,氨基丁酸转位酶 琥珀酸半醛,2.,reuptake,location and Projection,Receptor location,Structure,Agonist,Antogonist,GABA,A,CNS,4TM,苯二氮，安定 荷包牡丹碱,苯巴比妥，利眠宁,GABA,B,CNS 7TM,GABA,C,视网膜,甘氨酸,甘氨酸 能神经元在脊髓前角、视网膜的内含量最高，大脑、小脑含量很低，延髓、脑桥中等。,钙离子依赖释放；钠离子依赖甘氨酸泵回收入神经元、胶质细胞失活；受体由,1-4,，,5,亚基组成，与氯离子通道偶联。,受体结构异常时，出现惊跳综合症（受到噪声和触觉刺激时过度反应）,一氧化氮（NO）,神经肽,可分为许多家族 神经肽类,1）速激肽,P,物质,SP，first find S1,S2,神经激肽,A NKA N1,N2,神经激肽,B NKB,2）,内阿片肽,脑啡肽,ENK,-,内啡肽,EP,强啡肽,DYN,孤儿肽，孤啡肽,孤啡肽受体,3）,增血糖素相关肽,血管活性肠肽,VIP,组异肽,PH1,组甲肽,PHM,垂体腺苷酸环化酶激活肽,PACAP,生长激素释放激素,GHRH,4）,垂体后叶激素,加压素,VP,催产素,OT,5）,胆囊收缩素样肽,胆囊收缩素8,CCK-8,6）,蟾蜍肽样肽,胃泌素释放肽,GRP,neuromedin B NMB,7),胰多肽相关肽,神经肽,Y NPY，PYY,8）,内膜素,ET,ET-1,ET-2,ET-3,9）,心钠素,-,心钠素,-ANF,脑钠素,BNF,10）,甘丙肽,GAL,11）,神经降压肽,NT,12）,降钙素基因相关肽,CGRP,13）,生长激素抑制素,SS,14）,促皮质激素释放因子,CRF，,Urocotin,15）,血管紧张素,AT,16）瘦素,leptin,17）TRH，,神经肽,合成：在胞体的核糖体上进行，首先合成20-30,aa,的信号肽，边合成边穿内质网膜，形成前体肽原，进入小泡形成前肽原，被酶切为神经肽。,储存：与经典递质共储存于直径大于70,nm,的囊泡中，或与直径大于30-40,nm,的囊泡中。,释放：排泡或旁分泌,高频刺激；钙激活,L-,钙通道释放神经肽,灭活：酶解,受体：除心纳素外，其余均为,G-,蛋白偶联受体。,5.其他可能的神经递质,Purines,ATP,Nitric Oxide,histamine,prostaglandin,Receptors:,P1:sensitive to adenosine and AMP,P2:sensitive to ATP and ADP,metabotropic;P,2u,;P,2y,ionotropic;P2T,P2x;P2z,阿片肽及其受体,1.,受体的发现：,1992,年,受体被美洲加州大学,Evans,发现，是有,372,个氨基酸组成，,N,端有两个糖基化位点；,1993,年,受体被于雷发现，是有,389,个氨基酸组成，,N,端有,5,个糖基化位点，在胞浆内环,II,和环,III,以及,C,端存在一些磷酸化位点；,1993,年,受体克隆成功，有,380,个氨基酸组成，,7,个跨膜片断。,2.,阿片受体的类型：,2.,阿片受体的类型：,受体：包括,1,，,2,。,1,与痛觉的调制有关，,2,与痛觉的调制和药物成瘾有关。分布于脑和脊髓以及外周淋巴细胞膜上。,受体：与与痛觉的调制有关。分布于脑和脊髓,受体：与痛觉的调制有关。分布于脑和脊髓,ORL,受体：与痛觉的调制有关。,内源性阿片肽与受体的亲和性,内源性阿片肽：,内啡肽,(,-EP),：,31,个氨基酸组成的多肽。,脑啡肽（甲硫脑啡肽,(MEK),，亮脑啡肽,(LEK),）：,5,个氨基酸组成的多肽。,强啡肽,(DynA/B)17/13-aa,孤啡肽,(OFQ)17-aa:,Endmorphin-1/2(EM-1/2),Try-Pro-trp-Phe-NH2,阿片肽家族的序列标志：,Tyr-Gly-Gly-Phe-Met(Leu).,这是阿片肽能与其受体结合，并发挥阿片样药理活性的必要。,受体：,-,内啡肽,强啡肽,A,甲硫脑啡肽,亮啡肽：,受体：,-,内啡肽,亮啡肽,甲硫脑啡肽,亮啡肽,受体：强啡肽,A,-,内啡肽,亮啡肽甲硫脑啡肽,阿片受体的激动剂和拮抗剂,阿片受体的激动剂：,吗啡：麻醉类镇痛药,海洛因：成瘾性最强的麻醉药，可透过血脑屏障，产生很强的欣快感。目前仅有英国临床应用。,度冷丁：对平滑肌的作用较吗啡弱，镇痛作用同吗啡。,芬太尼：是人工合成的麻醉品，镇痛作用是吗啡的,80,倍，临床上主要用于吸入麻醉。,美沙酮：毒性和药理作用同吗啡，但不产生欣快感，临床用成瘾者的维持治疗中。,阿片受体的激动剂和拮抗剂,阿片受体的拮抗剂：,纳络芬(nalorphine)：半激动剂,纳络酮(naloxone)：完全拮抗剂，短效,纳曲酮(natrexone)：完全拮抗剂，长效,递质共存,神经肽 的作用,刺激牛蛙交感神经的节前纤维，在节后神经元上可记录到,EPSP、,慢,EPSP、,迟慢,EPSP,三种电位，在节后神经元上滴加双氢-,-,次筒定（,nAch R,阻断剂），,EPSP、,慢,EPSP,消失、迟慢,EPSP,存在；滴加黄体生成素释放激素（,LHRH）,受体的阻断剂（,D-pyro-Glu-）,后，再刺激节前神经纤维迟慢,EPSP,消失，,EPSP、,慢,EPSP,也消失；滴加,LHRH,仅记录到迟慢,EPSP。,说明,LHRH,可提高神经元的兴奋性，但不产生,EPSP。,LHRH LHRH R,电压门控,N,钙通道 抑制钾离子通道 去极化 提高兴奋性,八.药物依赖与药物滥用,（一）药物依赖性（,drug dependence):,世界卫生组织定义为：“具有药物依赖性的药物与有机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现为一种强迫要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是感受它的精神效应，或避免由于断药所引起的不适。可发生或不发生耐受性。,1)Physical dependence/Physiological dependence:,Withdrawal syndrome/abstinence syndrome,2)Psychic dependence:,大部分依赖性药物先产生精神依赖，后产生身体依赖；一旦产生身体依赖更加强精神依赖。致幻剂只产生精神依赖。药物成瘾（,addiction）,精神依赖 性是使人产生,addiction,的主要因素。,（二）药物滥用(drug aduse),是指与医疗目的无关的反复大量使用依赖性（,dependence producing properties）,或称依赖性潜力（,dependence potential）,的药物，用药者采用自身给药的方式，导致 精神依赖性和身体依赖性，造成精神混乱和出现一些异常行为，其后果除损害滥用者身体健康和带来公共卫生问题外，还带来严重的社会问题。,物质滥用(,substance abuse)：,非药物的物质，如烟草、乙醇、丙酮、乙醚等的滥用。,（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现,1.依赖性药物的类别：,1.1麻醉药品(,narcotic drugs)：,1.1.1阿片类(,opioids)：,吗啡（,morphine）、,可待因(,codeine)、,海洛因(,heroin)、,哌替啶(,pethidine)、,美沙酮(,methadone),1.1.2可卡因(,cocaines):,可卡因碱(,cocaine base)、,盐酸可卡因(,cocaine hydrochloride)、,古柯叶(,coca leaf)、,古柯糊(,coca paste),1.1.3大麻（,cannabis）:,（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现,1.依赖性药物的类别：,1.2精神类药物(,psychotropic substances)：,1.2.1,镇静催眠及抗焦虑药(,sedative-hypnotics and anxiolytics):,巴比妥类(,barbituraters)、,苯二氮卓(,benzodiazepine),类、安定等。,1.2.2中枢兴奋剂(,central stimulants)：,苯丙胺类(,amphelamines)、,哌醋甲脂(,methylphenidate)、,咖啡因(,caffeine),等。,1.3.致幻剂(,hallucinogens)：,麦角二乙胺(,LSD)、,麦司卡林(,mescaline)、,西洛西宾(,psilocybine),等,（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现,2.代表性药物的依赖表现：,2.1,opioids：,用药2-3次，就会进入精神依赖状态，表现出用药的渴求，并不断加大剂量，驱使滥用者表现出觅药行为（）和用药行为（），停药6-8小时，出现症状，停药18-24小时出现戒断症状。症状表现：,A.,精神方面；行为活跃，忧虑，不安，好争吵，开始困倦转入失眠。,B.,躯体症状：呼吸困难，肌肉关节痛疼，肌强直、无力，脱水，体重减轻，发冷，体温升高。,C.,植物神经系统症状：频频打哈欠、大汗淋漓、汗毛竖起、散瞳、流泪、流涎、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃肠绞痛、心动过速、血糖高、血压高。,（三）依赖性药物的类别及代表性药物的依赖表现,2.代表性药物的依赖表现：,2.2,四.危害,1.毒品本身的毒性,2.注射器污染并发症,3.行为危害,五.治疗,1.依赖机制；,依赖性药物,细胞适应性反应（适应性高敏性处于潜伏期状态）,断药,高跳性高兴奋性,戒断症状,五.治疗,2.作用部位：,中脑边缘多巴胺系统-伏隔核（,NAs）。,毒品 作用于伏隔核细胞膜上的,D2 R，,使,G,O,/G,I,活性升高，导致,cAMP,活性升高，出现毒品强化效应。,百日咳毒素能抑制,G,O,/G,I,，,使,cAMP,减少，毒性强化反应下降。,复习题,1.神经递质被确认必须具备什麽条件?,2.,Ach,的受体分几类?在外周神经系统中是怎样分布的?,3.,EN,的受体分几类?在外周神经系统中是怎样分布的?,4.,Glu,的受体分几类?在中枢神经系统中是怎样分布的?,5.,GABA,受体有何功能？,