肝硬化治疗策略.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2012-5-29,#,主持：刘克洲 教授,乙肝肝硬化的抗病毒治疗策略,主要内容,中国肝硬化患者的特点,慢乙肝肝硬化的长期治疗策略,联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠,1.Fattovich G et al.Hepatology 1995;,21(1):77-82.,2.Ikeda K et al.J Hepatol 1998.,28(6):930-8.,乙肝肝硬化的疾病特点,15,年,慢性感染,肝硬化,肝衰竭,（失代偿）,肝硬化的患者中，,23%,的患者在,5,年内进展到失代偿期,1,在自然情况下，从慢性感染到肝硬化的过程可能,长至,15,年,2,？,肝硬化进展至失代偿期的自然病程也需,3-5,年,1,30%,的慢性,乙肝患者,2,慢乙肝确诊后的,5,年累积肝硬化发生率为,8-20%,1,代偿性肝硬化,5,年死亡率约为,14-20%,，失代偿性肝硬化,5,年死亡率高达,65-86%,1,中国乙肝肝硬化患者的现状，,其中经治患者比例高,1.Qua CS,Goh KL.J Gastroenterol Hepatol.2011 Aug;26(8):1333-7.,2.,中国医学论坛报,.2012,年,1,月,19,日,有,80%,2,的肝硬化患者有,NAs,治疗史,1,Fattovich G et al.Hepatology 1995;,21(1):77-82.,Ikeda K et al.J Hepatol 1998.,28(6):930-8.,Sun J,Hou JL.J Viral Hepatitis.2010,17(suppl.1):10-17.,中国慢乙肝经治患者中，,以拉米夫定,(LAM),经治为主,我国慢乙肝经治人群庞大,拉米夫定,(L,AM),2007,阿德福韦酯,(ADV),恩替卡韦,(ETV),替比夫定,(LdT),2005,1999,我国慢乙肝治疗药物的发展历程,2-3,：,LAM,最早上市,(,1999,年,),，是第一个用于抗乙肝病毒的口服药物,跟第二个药物上市间隔,6,年,6,年间，有数百万慢乙肝患者接受了,LAM,的抗病毒治疗,肝硬化患者的准种复杂度高,显著高于慢性,HBV,携带者和慢性乙肝患者,LC,：乙肝肝硬化患者,ASC,：慢性,HBV,携带者,CHB:,慢性乙型肝炎患者,HBV,准种复杂度,(,核苷酸水平,),HBV,准种复杂度,(,氨基酸水平,),准种复杂度,准种复杂度,张欣欣,.,中华传染病杂志,2011,年,12,月第,29,卷第,12,期,.Article in press.,主要内容,中国肝硬化患者的特点,慢乙肝肝硬化的长期治疗策略,联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠,乙肝肝硬化患者的临床治疗目标,代偿期,肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和,HCC,的发生,失代偿期,肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求,中国乙型肝炎防治指南,2005,年,乙肝肝硬化的长期目标是通过,长期持久,抑制病毒以延缓疾病的进展,最新指南,EASL/APASL2012,更新,联合治疗,帮助实现长期治疗目标,治疗中密切监测,定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破,及时,联合治疗,：,对合并,HIV,感染、,肝硬化,及高病毒载量者，,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗,一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或,HBV DNA,开始升高时就,加用,阿德福韦酯联合治疗,慢性乙型肝炎防治指南,2010,版,.,临床肝胆病杂志,.2011;27(1):I-,XVI,Norah A.Terrault.HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009,联合无交叉耐药的药物,对长期治疗非常重要,肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注,主要内容,中国肝硬化患者的特点,慢乙肝肝硬化的长期治疗策略,联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠,早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的,病毒学应答率,（,HBeAg,阴性乙肝肝硬化患者,5,年病毒学应答率）,有治疗应答者,治疗失败,0,20,40,60,80,100,LAM,ADV,for LAM-R,临床耐药,LAM,ADV,for LAM-R,基因耐药,20-30%,LAM,单药,*,100%,HBV DNA 3.3 log cp/ml,的患者百分比（,%,）,67%,N=124,*,数据来自文献报道,Lampertico P,et al.J Hepatol 2006;44(S2):S38.Abstract 85.,5,年累计失代偿发生率,%,早期联合治疗可降低乙肝肝硬化,患者失代偿发生率,（,HBeAg,阴性乙肝肝硬化患者,5,年累计失代偿发生率）,Lampertico P,et al.J Hepatol 2006;44(S2):S38.Abstract 85.,0,20,40,60,80,100,19%,N=35,0,N=28,p0.001,LAM,ADV,for LAM-R,基因耐药,LAM,ADV,for LAM-R,临床耐药,联合治疗的优越性,应答不佳,/,耐药管理,联合治疗,提高病毒学应答率,提高,E,抗原转换率,降低耐药率,组织学改善,联合治疗可以带来,联合治疗可提高代偿性肝硬化患者病毒学应答率,Pan HY,et al.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract 882.,N=288,联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗,Kim HJ,et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology.2010;25:13741380.,联合治疗组中未发现,基因耐药的发生,韩国研究：,104,名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：,换用恩替卡韦,(n=24),：,ETV(1.0 mg/,天,);,换用阿德福韦,(n=44),：,ADV(10 mg/,天,);,加用阿德福韦,(n=36),：,ADV(10 mg/,天,)+LAM(100 mg/,天,),累积基因型耐药率,换用,ADV,换用,ETV,联合,ADV,基因型耐药,研究结果,192,周,ETV,耐药率,组,3(47%)*,组,2(18%)*,组,1(0%),（与组,1,相比，,*P=0.004;*P=0.028,）,LAM,经治,换用,ETV,增加耐药风险,Lee JH,et al.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract 1435.,组,1,组,2,组,3,治疗时间（周）,组,1,：,NA-nave,患者（,n=81,），接受,ETV 0.5 mg/d,组,2,：,LAM,经治无,LAM,耐药患者（,n=31,），接受,ETV 0.5 mg/d,组,3,：,LAM,耐药患者,（,n=60,），,接受,ETV 1.0,mg/d,中位治疗时间,164,周,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,No.si risk,Group1 81 81 81 81 78 73 68,Group2 31 31 31 30 29 28 28,Group3 60 60 48 47 44 43 39,0 24 48 72 98 128 144 188 192,P=00.203,P=0.004,LAM,经治患者,无论是否存在,LAM,耐药,，,换用,ETV,治疗耐药发生率均高于初治患者,双贺初始联合治疗乙肝肝硬化患者，较,ETV,单药治疗的完全应答率更高,完全应答率定义为,:HBV DNA12 IU/mL,LAM+ADV,联合治疗组和,ETV,组中分别有,34%,、,37%,的肝硬化患者入选,48%,59%,60%,70%,43%,56%,55%,67%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,3,6,9,12,治疗时间（月）,完全应答率*（,%,）,LAM+ADV,组,ETV,组,155,49,119,29,94,15,病例数,197,56,Carey I,et al.AASLD 2009,Abstract 417.,双贺初始联合治疗较,ETV,HBV DNA,下降更明显,*,*,*,P0.05,HBV DNA,下降的,log,值,Hepatology,October,2010,Volume 52,Number 4(Suppl),abstract 384,J Hep.(2011)vol.54,S 283,Hepatology,October,2009,Volume 50,Number 4(Suppl),abstract 417,双贺初始联合治疗疗效优于,ETV,治疗,HBeAg,、,HBsAg,血清学转换率更高,HBeAg,血清转换率（）,I.Carey,J Hep.(2011)vol.54,S 283,H Wang et al.APASL STC 2011 PP-022,PP-023,*,拉米夫定,+,阿德福韦治疗,代偿期肝硬化患者,，治疗,96,周两,组疾病进展,*,率分别为：阿德福韦起始治疗组,8.82%,，拉米夫定起始治疗组,7.69%,联合治疗中,国代偿,期肝,硬化患,者有效抑制病毒，延缓疾病进展,1.H,Wang et al.APASL STC 2011,;PP-022,PP-023,患者百分比,(%),血清白蛋白,(g/L),拉米夫定,+,阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者，治疗,96,周白蛋白水平显著升高,*HBV DNA,阴转：,HBV DNA60 IU/ml,*,疾病进展：,肝功能失,代偿,、,HCC,、,SBP,、,食管胃底静脉曲张出血或肝脏相关死亡,*,同基线相比，差异有统计学意义,，,P,0.0001,治疗前,(F5),随访末,(F0),谢青等,.,中华传染病杂志,.2010,；,28,（,11,）：,656-661.,HE,染色,网状纤维染色,长的纤维间隔,炎症细胞浸润,重度界面性肝炎,正常肝组织,无纤维组织增生,联合治疗可获得纤维化完全逆转,4006,十年随访研究结果中，,1,例,LAM,耐药加用,ADV,联合治疗的患者肝组织学纤维化评分,从,5,分降至,0,分,核苷（酸）类似物治疗的不良反应,1,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定,潜在副作用,高剂量时会有肾损,动物试验中发生实体瘤,1,年注册临床中发现的副作用,类似安慰剂,类似安慰剂,同,LAM,相仿,治疗,1,年和,2,年时发生,34,级,CK,升高的比例为,7%,和,12%,上市后发现的不良时间,非常少见的肌病、精神疾病、胰腺炎,治疗,5,年时报道,3%5%,肾损,可以忽略的,肌病,Robert J.Fontana.Hepatology.Vol.49,No.5,Suppl.,2009,Liver International ISSN 1478-3223,Lange CM,et al.Hepatology.2009;50(6):2001-6,Hepatol Int(2012)6:132,PP09-105,最近研究指出，病人基线肾功能水平及年龄是服用核苷（酸）类似物时发生肾损的重要预测因素,2,周围神经病变：,2011,年,APSAL,上报道,2,例接受,ETV,治疗的代偿期乙肝肝硬化患者中出现周围神经病变,4,乳酸酸中毒：,2009,年,Hepatology,杂,志报道，,16,名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生,5,例乳酸酸中毒事件,（,31%,）,3,与,ETV,相关的乳酸酸中毒的文献报道,乳酸酸中毒：乳酸,40-200 mg/dL,pH 7.02-7.35,乳酸酸中毒,*,无乳酸酸中毒,肝功能受损,MELD,评分,20,18,患者人数,/,总患者数（比例）,5/16,（,31.25%,）,11/16,（,68.75%,）,代谢性酸中毒程度,严重,(pH 7.3),代偿性,无血乳酸水平升高,患者人数,/,总患者数,3/16,2/16,11/16,与胆红素、,INR,和肌酐相关否,+,*,Lange CM,et al.Hepatology 2009,50(6),2001-2006,LAM+ADV,联合治疗不良反应循证医学证据,治疗方案,患者例数,肝硬化,患者比例,疗程,评价指标,结果,LAM+ADV,初始联合治疗,vs.ETV,治疗,1,197,例,34%,中位,13,个月,血清肌酐或肾小球滤过率,二者,无差异,耐药变异,无,LAM+ADV,初始联合治疗,2,96,例,100%,48,个月,不良反应,无,LAM+ADV,联合治疗,3,107,例,100%,3,年,严重,不良事件,无,LAM+ADV,联合治疗,4,145,例,73%,55,个月,中位血清,肌,酐,与基线,无差异,Carey I,et al.Hepatology.2009;50()S4):502A.Abstract 417.,Pan HY,et al.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract 882.,李惠珍等,.,实用肝脏病杂志,.2009;12(4):265-267.,Lampertico P,et al.Hepatology.2008;48(S1):712A.Abstract 906.,总结,乙肝肝硬化的疾病特点决定了肝硬化患者病毒耐药可能性大,肝硬化患者有,80%,之前有过,NAs,治疗史，单药序贯治疗增加耐药风险,乙肝肝硬化患者需要长期而安全的抗病毒治疗,循证医学证据显示,LAM+ADV,联合治疗乙肝肝硬化可快速持续抑制病毒，减少肝硬化失代偿发生,降低耐药的发生，安全耐受性良好,谢谢,主持：高志良 教授,