他汀抗AS作用循证.ppt

Click To Edit Master Title Style Second line gypsies are quick,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,CV-1104-CR-0042,Click To Edit Master Title Style Second line gypsies are quick,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,目 录,他汀治疗可否延缓,/,阻断斑块进展？,2,常规剂量的他汀可否逆转斑块？,4,动脉粥样硬化斑块的危害，,及血脂与动脉粥样硬化的相关性,3,1,他汀治疗可否逆转斑块？,3,3,他汀治疗逆转斑块机制的探讨？,3,5,动脉粥样硬化发病机制的探索,脂质浸润学说,Virchow 1863,年,AS,病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。,损伤应答学说,Ross 1976,年,各种危险因素造成的动脉内膜损伤是,AS,病变发生的始动环节。,炎症学说,Virchow 1856,年,发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。,氧化学说,Steinberg 1973,年,是脂质浸润学说的完善，认为,ox-LDL,是,AS,病变发生的中心环节,LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展,起始阶段：,LDL,进入动脉壁,LDL,氧化,单核细胞参与，引发炎症,内皮功能降低,发展阶段：,持续的,LDL,进入、氧化和内皮功能损伤,泡沫细胞形成,平滑肌细胞增殖和产生纤维,血管炎症并形成脂质核心,并发症阶段：,炎症加剧，脂质核心增大,平滑肌细胞和纤维组织减少,不稳定斑块形成和破裂,不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,内皮功能失调,泡沫细胞,脂纹,中间病变,粥样硬化,纤维斑块,复杂病变,/,破裂,Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82:23S-27S,Daniel J,et al.Nature.2008;451,904-913,ESTABLISH研究设计,一项前瞻性、开放、随机、单中心研究,评估阿托伐他汀治疗,6,个月对罪犯血管非,PCI,部位粥样硬化的影响,强化降脂组：阿托伐他汀,20mg,（,n=24,）,常规治疗组：降脂饮食为主,（如,LDL-C150mg/dL,，加用胆固醇吸收抑制剂）,（,n=24,）,PCI,术后的,ACS,患者,（,n=70,）,主要终点,通,过,IVUS,测定罪犯血管非,PCI,部位斑块体积变化,Okazaki S et al.Circulation.2004:110:1061-1068,阿托伐他汀20mg对斑块体积的影响,斑块体积（,TAV,）变化,斑块体积变化值,*,与常规治疗相比：,P0.0001,阿托伐他汀,20 mg,常规治疗,Okazaki S et al.Circulation.2004:110:1061-1068,P0.0001,P=0.0276,ESTABLISH研究存在的局限性,小型单中心试验，样本量较小（,48,例）。,观察的动脉血管节段较短，长度仅为,8.9mm,，较短的血管节段可能仅包括冠状动脉病变。另外，接受机械干预的动脉也包括在内，这可能也影响斑块的测定。,研究纳入的是未接受过降脂药物治疗的,ACS,患者，这类患者与稳定性,CAD,患者相比富脂斑块更多。,Okazaki S et al.Circulation.2004:110:1061-1068,Nissen SE,et al.JAMA,.,2006;295(13):1556-65,REVERSAL研究设计,目的：比较两种不同策略的效果强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响,主要终点：,采用,IVUS,检测斑块体积自基线的变化百分比,次要终点：,斑块体积变化的绝对值；斑块体积百分比的变化,双盲期,筛选,阿托伐他汀,80 mg/d,普伐他汀,40 mg/d,18,个月随访,IVUS,安慰剂,导入期,随机分组,症状性,CAD,患者,（,n=654,例,）,Nissen SE,et al.JAMA.2004;291(9):1071-80,REVERSAL,研究：强化降脂阻止粥样硬化进展，但未能逆转斑块,Nissen SE,et al.JAMA.2004;291(9):1071-80,研究入选了,654,例症状性,CAD,患者，随机接受阿托伐他汀,80 mg/d,或普伐他汀,40mg/d,治疗，随访,18,个月，,采用,IVUS,检测斑块体积自基线的变化百分比,总斑块体积（,TAV,）变化的百分比,斑块体积百分比（,PAV,）的变化,P,=0.02,总斑块体积变化,(TAV)%,与基线相比，,P=0.001,与基线相比，,P=0.98,-0.4,2.7,-1,0,1,2,3,阿托伐他汀,80mg/,d,n=253,普伐他汀,40,mg/,d,n=249,与基线相比，,P0.001,与基线相比，,P=0.18,0,P,20%,的狭窄,),冠状动脉靶血管行,IVUS:,在,40 mm,节段的血管上，管腔直径,50%,的管腔直径减少,对胆固醇水平无特殊要求,随访,:,周,:,脂质,脂质耐受性,IVUSQCA,耐受性,脂质耐受性,耐受性,耐受性,耐受性,1,6,2,0,3,13,4,26,5,39,6,52,7,65,8,78,9,91,10,104,合格评估,IVUSQCA,脂质,Nissen SE,et al.JAMA,.,2006;295(13):1556-65.,主要终点（通过,IVUS,评估的两项终点）：,所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（,PAV,）的变化,病情最严重的,10mm,节段中动脉粥样硬化病变总体积（,TAV,）变化,次要终点：,IVUS,评估的整段动脉,TAV,变化,QCA,评估的所有狭窄,25%,的部位，管腔狭窄的百分比的变化(,%DS),QCA,评估的所有检测冠脉的最小管腔直径的变化(,MLD),血脂及脂蛋白水平自基线的百分比变化,耐受性,目的：评价极高强度他汀治疗是否能逆转,IVUS,确定的冠状动脉粥样硬化,瑞舒伐他汀40mg对血脂谱的影响,Nissen SE,et al.JAMA,.,2006;295(13):1556-65.,LDL-C=,低密度脂蛋白胆固醇；,HDL-C=,高密度脂蛋白胆固醇；,TC=,总胆固醇,#,在整个治疗期间以时间进行均数加权,*p0.001,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,LDL-C,HDL-C,TC,LDL-C/HDL-C,自基线变化的百分比,#,(%),-53%,15%,-34%,*,*,*,-59%,*,主要终点：,动脉粥样,斑块,体积百分比(,PAV),的变化,*,p0.001,，与基线值相比的差异，,Wilcoxon,符号秩和检验,-0.9,-0.8,-0.7,-0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,动脉粥样硬化,病变,体积百分比的,中位,数,自基线变化的百分比,(%),-0.79%,*,Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,-10,-9,-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,病变最严重的,10mm,节段中,动脉粥样硬化病变体积变化,中位数,（主要终点）,校正的动脉粥样硬化病变,总体积中位数,自基线变化的百分比,(%),-9.1%,*,*,-6.8%,*,p0.001,，与基线值相比的差异，,Wilcoxon,符号秩和检验,总粥样斑块体积（,TAV,）,的变化,Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,（次要终点）,研究者评论（,1,）,抗粥样硬化治疗的临床试验均努力降低冠心病的发病率和死亡率，推测是通过减慢粥样硬化进展速率而实现的，,治疗的潜在目的就是使粥样硬化斑块消退。,以往设计良好的研究并未见到斑块消退，二项小型单中心的研究因为设计上的局限性使结果难以解释：,观察的血管节段较短、接受机械干预的动脉也包括在内。,研究者评论（,2,）,LDL-C,水平与,PAV,进展速率高度相关，从这种情况看，,并不存在一个明显的,LDL-C,水平阈值,，,一旦超过这个阈值，他汀类药物治疗的益处就不再明显。,如果粥样硬化消退是期望的结果，那么,LDL-C,越低越好。,研究者评论（,3,）,本研究的局限性：因为伦理上的原因，不能包括一个接受安慰剂或低强度他汀治疗的对照组。,通过对,IVUS,检查资料的盲法处理并对检查结果进行重新排序，以消除分析中观察者偏倚。,在探索性分析中纳入了因缺血事件而撤出试验的,22,例患者的不良,IVUS,结果并未改变研究结论，这些撤出试验的患者也是发生偏倚的一个潜在来源,结 论,本研究得出结论：在既往有冠心病的患者使用,40mg/,天瑞舒伐他汀治疗可将,LDL-C,降至,60.8mg/dL,，同时将,HDL-C,升高,14.7%,，,这些改变在幅度上高于以往他汀试验观察到的结果,，使所有粥样硬化负荷指标均显著消退，支持对已确诊的冠心病高危患者给予极高强度他汀治疗的结论。,在强效降低LDL-C基础上，同时升高HDL-C达到一定水平(7.5%)，才能有效逆转动脉粥样硬化斑块,REVERSAL,研究：阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比无统计学差异）,ASTEROID,研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）,REVERSAL,研究,-,阿托伐他汀,80mg,ASTEROID,研究,瑞舒伐他汀,40mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,LDL-C,HDL-C,自基线变化的百分比,(%),-53%,1,4,.,7,%,自基线变化的百分比,(%),-46.3%,LDL-C,2.9%,HDL-C,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,Nissen SE,et al.JAMA 2006;295(13):1556-65.,Nissen SE,et al.,JAMA.2004;291(9):1071-80,比较强化降脂逆转动脉粥样硬化研究（,REVERSAL,）和瑞舒伐他汀对血管内超声检测的冠状动脉粥样硬化病变的影响研究（,ASTEROID,），,LDL-C,分别降到,80 mg/dl,和,60 mg/dl,，但真正差异比较大的，很可能是对,HDL-C,的影响，,REVERSAL,研究,HDL-C,升高只有,2.9%,，,ASTEROID,研究,HDL-C,升高了,14.7%,，因此，,REVERSAL,研究得出的结果只是阻止斑块的进展，而,ASTEROID,则逆转了斑块的进展。,目 录,他汀治疗可否延缓,/,阻断斑块进展？,2,常规剂量的他汀可否逆转斑块？,4,动脉粥样硬化斑块的危害，,及血脂与动脉粥样硬化的相关性,3,1,他汀治疗可否逆转斑块？,3,3,他汀治疗逆转斑块机制的探讨？,3,5,COSMOS,：,采用血管内超声在日本人群中评估瑞舒伐他汀对冠脉粥样硬化的影响,主要终点（采用,IVUS,评估）：动脉粥样硬化斑块总体积（,TAV,）的变化,CHD=,冠心病,;CAG=,冠状血管造影,;PCI=,经皮冠状介入治疗,;LDL-C=,低密度脂蛋白胆固醇,;TC=,总胆固醇,;IVUS=,血管内超声,;hsCRP=,高敏,C,反应蛋白,患者,(n200),2075,岁,CHD,等待行,CAG/PCI,未接受他汀,:LDL-C 3.6 mmol/L,或,TC 5.7 mmol/L,接受他汀治疗,:LDL-C 2.6 mmol/L,或,TC 4.7 mmol/L,访视,:,周,:,1,8,合格,0,0,瑞舒伐他汀,2.520 mg,7,28,8,32,9,36,10,40,11,44,12,48,13,52,14,56,15,60,16,64,17,68,18,72,19,76,6,24,5,20,4,16,3,12,2,8,1,4,IVUS/CAG,脂质,/hsCRP,IVUS/CAG,脂质,hsCRP,脂质,脂质,脂质,hsCRP,脂质,脂质,所有访视均评价耐受性,T,akayma,T,et al,.,Circ J.2009;73(11):2110-7,.,LDL-C,HDL-C,TC,LDL-C/HDL-C,自基线变化的百分比,(%),-,38.6,%,*,-,24.7,%,*,-,47.5,%,*,19.8,%,*,*,P,0.0001,瑞舒伐他汀的,平均日治疗剂量,=16.9mg,COSMOS,研究：,在,日本人群 中,瑞舒伐他汀有效降低,LDL-C,并升高,HDL-C,T,akayma,T,et al,.,Circ J.2009;73(11):2110-7,.,COSMOS,研究：日本人群 中,瑞舒伐他汀常规剂量,2.5-20mg,显著逆转斑块,T,akayma,T,et al,.,Circ J.2009;73(11):2110-7,.,自基线变化的百分比,(%),斑块体积,-5.1%,*,7.3%,*,0.8%,#,管腔体积,血管体积,*,P,0.0001,#,P,0.4673,瑞舒伐他汀的,平均日治疗剂量,=16.9mg,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,10,研究者评论,即使对于先前使用降脂药物的那部分患者，瑞舒伐他汀进一步降低,LDL-C,，显著消退粥样斑块的事实，支持“,the lower the better”,。,TAV,变化与,HDL-C,和,LDC-C/HDL-C,比值都有相关性，,提示瑞舒伐他汀消退斑块作用不仅是由于降低,LDL-C,，还与多效性机制有关。,TAV,变化与,HDL-C,和,LDC-C/HDL-C,比值都有相关性，,提示瑞舒伐他汀消退斑块作用不仅是由于降低,LDL-C,，还与多效性机制有关。,结 论,对于日本稳定性,CAD,患者，使用,76,周瑞舒伐他汀可以显著消退粥样斑块。,提示稳定性,CAD,患者使用瑞舒伐他汀是有益的，包括,原先使用其他降脂药物转换成瑞舒伐他汀的患者,。,四项他汀斑块研究的比较,研究,研究人群,干预措施,检测,手段,主要,终点,随访期,血脂的,变化,(%),斑块改变,（中位值）,P值,治疗组,对照组,ASTEROID,确诊的,CAD患者,瑞舒伐他汀,40mg,(IVUS分析：n=349例),IVUS,40mm,节段,PAV,TAV,24,个月,LDL-C,:,-,53,%,HDL-C:,+14.7%,PAV：-0.79%,TAV：-9.1%,(病情最严重的,10mm节段中),0.001,(与基线比),COSMOS,稳定性,CAD的日本患者,瑞舒伐他汀,2.520 mg,（,n=126）,IVUS,TAV,76周,LDL-C,:,-,38.6,%,HDL-C:,+19.8%,TAV,：,-5.1%(平均值),-6.5%(中位值),0.0001,(与基线比),REVERSAL,确诊的,CAD患者,阿托伐他汀,80mg/d,(n=253),普伐他汀,40mg/d,(n=249),IVUS,30mm,节段,TAV,18,个月,LDL-C,:,-,46.3,%,HDL-C:,+2.9%,TAV,：,-0.4%,vs.,2.7%,0.98,(,与基线比,),0.02,(与普伐他汀比),ESTABLISH,ACS患者,阿托伐他汀,20mg/d,（,n=24）,降脂饮食为主的常规治疗,（,n=24）,IVUS,8.9mm,节段,斑块,体积,变化,百分比,6,个月,LDL-C,:,-,54.6,%,HDL-C:,+1.1%,TAV,：,-13.112.8%vs.,8.714.9%,0.0001,(与对照组,和基线比),Nissen SE,et al.JAMA.2006;295(13):1556-65.,Takayma T,et al.Circ J.2009;73(11):2110-7.,Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080.,Okazaki S et al.Circulation.2004:110:1061-1068.,目 录,他汀治疗可否延缓,/,阻断斑块进展？,2,常规剂量的他汀可否逆转斑块？,4,动脉粥样硬化斑块的危害，,及血脂与动脉粥样硬化的相关性,3,1,他汀治疗可否逆转斑块？,3,3,他汀治疗逆转斑块机制的探讨？,3,5,降低LDL-C和升高HDL-C具有抗动脉粥样硬化的作用,Vascular Health and Risk Management 2009:5:757765,肝脏,TG,C,apoB,TG,C,apoB,C,apoB,C,apoB,C,apoA-1,胆固醇逆向转运,VLDL,IDL,大而轻的,LDL,小而密的,LDL,HDL,致动脉粥样硬化,抗动脉粥样硬化,+,+,-,-,心血管风险,TG,：甘油三酯；,C,：胆固醇；,+,：提高风险；,-,：降低风险,发表在JAMA上的一篇他汀研究荟萃分析表明,当他汀类药物显著降低,LDL-C,且,同时升高,HDL-C,达,7.5%,时,才能真正逆转动脉粥样硬化斑块,Stephen J.Nicholls;JAMA.2007;297(5):499-508,SATURN研究：采用IVUS评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀相比对冠脉粥样硬化斑块的影响,CAD=,冠状动脉疾病,;IVUS=,血管内超声,IVUS,血脂,耐受性,血脂,血脂,IVUS,脂质,血脂,血脂,耐受性,耐受性,耐受性,耐受性,耐受性,CAD,患者,约,2900,人筛选,高胆固醇血症,冠状动脉左总干：管腔直径缩小,50%,靶冠状动脉,:40 mm,节段的管腔直径缩小,50%,18-75,岁,RSV 20 mg,ATV 40 mg,RSV 40 mg(n=650),ATV 80 mg(n=650),1300,名患者,再随机,随访,:,周,:,1,4,3,0,4,13,5,26,6,39,7,52,8,65,9,78,10,91,11,104,2,2,预处理,Nicholls S.J.,et al.,Atherosclerosis Supplements,.,2008;9(1):202 Abs PO48:746,.,研究终点,主要终点,根据,IVUS,评估靶冠状动脉,40mm,节段内,PAV,的变化,次要终点,根据,IVUS,评估靶冠状动脉标化,PAV,的变化,治疗水平血脂和脂蛋白的时间加权平均值,安全性和耐受性,探索,IVUS,变量相关的血脂、脂蛋白和炎性标志物的变化,IVUS,变量相关的主要心血管不良事件的变化,PAV=,动脉粥样斑块体积百分比,TAV=,动脉粥样斑块总体积,IVUS=,血管内超声,Nicholls S.J.,et al.,Atherosclerosis Supplements,.,2008;9(1):202 Abs PO48:746,.,期待,SATURN,研究在,2011,年,给我们带来更深入的启示！,总 结,LDL-C,是动脉粥样硬化的必备因素，消退斑块可减少心血管疾病风险。,显著降低,LDL-C,可以阻止斑块进展。,显著降低,LDL-C,，同时伴有,HDL-C,明显升高可以逆转斑块进展。,COSMOS,研究显示：,HDL-C,和,LDC-C/HDL-C,比值都与,斑块进展速率也有相关性。,如果治疗的潜在目的是斑块消退，既可以显著降低,LDL-C,，又可以明显升高,HDL-C,的他汀是更为合理的选择。,谢 谢 ！,