原始记录书写培训幻灯片.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,新药药理毒理申报原始资料的规范要求与问题,临床试验的质量保证,-,稽查,/,视察,规范中药、天然药物药学研究实验记录,中药、天然药物注册技术要求及常见问题分析,化学药品质量、稳定性研究及样品检验研发资料中常见问题分析,规范化学药品研发过程的基本要求及案例分析,培训主要内容,一、规范药品研发原始记录的背景及意义,二、药品研发原始记录的基本要求及常见问题,(制剂工艺、质量标准、稳定性),三、,药品注册现场核查要点及判定标准,郑筱萸事件,黑龙江齐二药亮菌甲素注射液事件,安徽华源欣氟事件,、,郑筱萸事件,郑筱萸在任SFDA局长期间，无视亲自签署的药品管理办法，利用职务之便在药品的审批、注册以及医疗器械的注册过程中谋取私利，严重危害了公众的利益，一度造成医药市场的严重混乱。,齐二药亮菌甲素注射液事件,亮菌甲素是用于治疗急慢性胆囊炎，结果导致多人肾衰竭，继而死亡，经调查，用工业用溶剂二甘醇代替丙二醇是导致该事件的主要原因。,安徽华源欣氟事件,直接原因是该批药品无菌检查和热源检查不合格，未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量。,确保药品注册资料的真实性、科学性,保证上市药品安全、有效、质量可控,药品是一种,特殊,的商品，与消费者的生命安全息息相关，而在药品信息获取方面，广大消费者又处于相对弱势地位，因此在药品的研发、报批、生产、销售等环节，都需要相关部门的严格监管。首先就是规范药品研究的原始记录。,真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。,SFDA根据,中华人民共和国药品管理法、国家档案法以及药品申报和审批中的有关要求制定了,药品研究实验记录暂行规定,（,2000年1月）,国家食品药品监督管理局下发的,药品注册现场核查工作方案（国食药监注2006566号附件,药品注册现场核查要点及判定标准）,处方工艺研究及试制,药理毒理研究,质量、稳定性研究及样品检验,临床试验,药品注册管理办法,第五条,省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件进行,（现场）,核查，对药品注册申报资料的,完整性、规范性,和,真实性,进行审核，并组织对试制的样品进行检验。,原始记录核查的相关法规条文,第二十二条,从事药物研究开发的机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当,保证所有试验数据和资料的真实性。,药品注册管理办法,第二十四条,申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签订合同。,申请人,应当对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。,药品注册管理办法,第十一条,国家食品药品监督管理局根据申请人提供的研究数据，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行系统评价，,对上市价值和风险进行评估，,在此基础上决定是否同意该药品上市。,药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行,真实性、完整性,和,准确性,的核查，以及批准上市前的,现场,生产检查。,药品注册管理办法,第十四条,药品注册所报送的资料应当,完整、规范、数据真实、可靠,；,引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。,药品注册管理办法,第一百九十三条,对于已受理的药品注册申请，属于下列情形的，国家食品药品监督管理局将予以终止审批,。,（二）,在注册审批过程中发现申报资料不真实的；在资料真实性核查中,不能证明,其申报资料真实性的。,药品注册管理办法,第二百零一条,：申请人在申报临床试验时，报送,虚假,药品注册,申报资料和样品,的，国家食品药品监督管理局不予受理或者对该申报药品的临床试验不批准，对申请人给予警告，一年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请；已批准进行临床试验的，撤销批准该药物临床试验的批件，并处以一万元以上三万元以下罚款，三年内不受理该申请人提出的该药物临床试验申请。,药品注册管理办法,第二百零二条,：申请药品生产或者进口时，申请人报送,虚假,药品注册,申报资料和样品,的，国家食品药品监督管理局该申请不予受理或者不予批准，对申请人给予警告，一年内不受理其申请；已批准进行生产或者进口的，撤销药品批准证明文件，五年内不受理其申请，并处以一万元以上三万元以下罚款。,国家食品药品监督管理局对报送虚假资料和样品的申请人建立,不良行为记录,，并予以公布。,药品注册管理办法,虚假药品注册申报资料,没有足够,实验记录,支持的申报资料（,申报资料卖给多家企业,）,虚假样品,没有足够,实验记录（生产记录、批记录）,支持申报人有能力，并已经生产了该样品（,市场产品,）,二、药品研发原始记录要求,药品研究实验记录暂行规定中明确规定：,真实、及时、准确、完整,，,防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。,实验记录的基本要求,真实性,原始性,逻辑性,实验记录能反映实验过程,，,试验过程中的实验内容都一一记录，特别是没有写入申报资料的内容。现在的实验记录大多数是申报资料的翻版，没有多一点的内容，有的甚至比申报资料还少。,申报资料是提取实验中成功和可行的那一部分，,失败或不可行的部分，没有体现在申报资料中，但应该存在于原始记录中。,原始性,实验记录能反映实验时的真实情况和状态，,实验条件是逐步完善和优化的，原始记录应能反映这种完善和优化的,过程,。,真实的实验结果和数据是经得起重复和检验的。,真实性,记录数据与申报资料要对应，不应有缺项、漏项,成品量上的逻辑关系,时间上的逻辑关系,逻辑性,原粉入药的申报资料质量标准中有显微鉴别项，应该在原始记录中就有相关记录，但在核查时查遍了所有的记录都未见显微鉴别的记录。,还有一种就是显微鉴别抄书，如细胞、导管都一致，一看就是假的，最好有照片。,Eg：缺项、漏项,Eg：成品量上的逻辑关系对应,在处方工艺研究及试制中样品的试制量、剩余量和使用量之间的关系应对应。,某一批次的样品，从投料量、转移率、成品率开始看，有多少送药理、药效、有多少作质量标准、稳定性等等，剩余了多少。,原料购买量远远小于理论成品量,Eg：时间上的逻辑关系,样品试制的制备记录，从备料开始、粉碎、提取、干燥、成型、包装。按工艺流程需要三天才能完成，但在核查中发现批记录只记录了一天，显然，一天之内不可能完成，时间逻辑有问题。,处方工艺中各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。,在质量、稳定性研究中，稳定性研究样品批号，研究时间与样品试制时间的关系应对应一致。,实验名称,实验目的,实验设计或方案,实验时间,实验材料,实验方法,实验过程,观察指标,实验结果和结果分析,实验记录的内容,每项实验开始前应首先注明课题名称和实验名称，需保密的课题可用代号。,Eg：,实验名称：万古霉素植入微丸成型工艺研究,万古霉素植入微丸成型工艺研究,辅料种类的筛选,实验名称,实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。,在核查过程中，有实验设计的相当少，明显表现出对实验设计的不重视。,实验设计或方案,每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。,Eg,：实验日期：,20,13,年,3,月,9,日,有的甚至要记录到？时？分。,Eg,：微丸的干燥时间：,60,干燥,3,小时,X,60,干燥,3,小时（,13,：,2516,：,25,）,实验日期、时间,常见问题,没有实验日期、时间,整个质量研究只是一个时间段,Eg,：,20,14,年,7-9,月,每一项试验没有具体时间,Eg,：超声振荡,30,分钟、回流提取,2,小时,无试验日期或日期排序非研究规律可循,受试样品和对照品的来源、批号及效期,实验动物的种属、品系,微生物控制级别、来源及合格证编号,实验用菌种（含工程菌）、瘤株、传代细胞系及其来源,实验材料,其它实验材料的来源和编号或批号,实验仪器设备名称、型号,主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期,自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等,实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明,研究所用的上市对照品普遍没有来源证明或任何记录,没有记录主要试剂的生产厂家、规格及批号和效期,没有自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件,常见问题,根据实验的具体要求，对,环境条件敏感,的实验，应记录当天的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。,常见问题,：,没有实验的温湿度记录，主要是没有湿度记录,实验环境,常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤，记录关键数据。,Eg,：水分测定：参照,20,1,5,年版,中国药典,（,四,部）水分测定法第一法,（通则,0832,）,依法测定，取样量：,2,.,5g,；,105,干燥,5,小时，干燥时间（,10,：,0815,：,08,）、,改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节,实验方法,Eg：质量标准中AS盐限量的测定,AS盐检查是制剂中的常规检查，采用的是药典附录的是砷斑法，在第1次应写清楚方法来源，不全照抄，但要有流程图，记录关键数据。如药典附录描述为将样品置于马福炉中，在,500-600,灼烧,5个小时,，原始记录中应记录具体的温度，温度上升到规定的时间、灼烧的起始时间等关键数据。,常见问题：,照抄，没有关键数据,应详细记录研究过程中的操作,观察到的现象,异常现象的处理及其产生原因,影响因素的分析等,实验过程,记录不全，过于简单,看不出实验摸索过程，基本是结论性的内容,原始记录照抄申报资料,申报资料的信息甚至多于原始记录,常见问题,Eg：缺少检测波长选择的紫外吸收的扫描图谱，只是在记录中说明：某物质的最大吸收是？nm，故以此波长作为检测波长，没有附该物质的紫外吸收的扫描图谱。应该提供带有测定时间的计算机打印图谱。,当进行色谱系统的耐用性试验时，对流动相的比例、盐的浓度进行调整以及使用不同厂家生产的色谱柱的相关图谱，只有最终选择的色谱图。,Eg：缺少确定色谱系统过程的相关图谱,Eg：无法对试验数据来源的真实性进行追溯,紫外吸收的测定数据没有打印出来的，只有手写上去的。,紫外吸收的测定数据和扫描图均没有测定时间,薄层色谱图没有相应的照片，只是手画的，有的甚至手画的都没有。,Eg：气相和液相色谱图缺乏原始性：也就是我们所说的,“秃头图谱”,，即没有任何可追溯性的关键信息，如带有存盘路径的图谱原始文件名和数据采集时间。其中缺少数据采集时间的情况表现最为严重。,Eg：一图多用（HPLC、GC）,色谱图的保留时间完全一致或多数峰的保留时间一致，但峰形不同,保留时间完全相同，但峰高和峰面积不同,图谱和数据完全相同,（如仅发现一对可继续查证）,色谱图采集时间与运行时间矛盾,色谱图保留时间与坐标轴标示矛盾，或数据表与图中保留时间不一致,图谱信息部分存在明显有背常理的地方。例如，进样时间为“,28,：,18,：,26”,、日期为“,20,13,-3-,71,”,图谱的打印时间（或报告时间）早于其进样时间（或试验运行时间）,实验结果,准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变化。,Eg：称样量的记录,仪器：XXXX电子天平（万分之一）。,称样量：1.0370,1.037,X,1.0370,1.037,每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。,结果分析,实验人员,应记录,所有,参加实验研究的人员，并,签名,。,是,真正参加实验的人员,，要求药品注册人员与药品研制的主要试验人员在现场回答与核查品种有关的问题。,无试验者和负责人签名,试验者与申报的试验人员不一致,签名与试验人笔迹不符（经常出现）,常见问题：,实验记录必须使用本研究机构统一专用的,带有页码编号,的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。,实验记录本或记录纸应保持,完整,，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。,但完整不等于工整，,原始记录不用重抄。,实验记录用纸,没有专用记录本或记录纸，只是普通本或普通的活页纸。,常见问题：,活页编号很难说明其真实性,有些企业为了防止改动一些内容和数据后，整本记录都得重新抄写，所以强调记录本必须带有页码编号的记录本。,计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。,实验记录本（纸）竖用横写，不得使用铅笔,实验记录应用字规范，字迹工整,常用的外文缩写（包括实验试剂的外文缩写）应符合规范,首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称,实验记录应使用规范的专业术语,计量单位应采用国际标准计量单位,有效数字的取舍应符合实验要求,实验记录的书写,实验记录不得随意删除、修改或增减数据,如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应,由修改人签字,，注明修改时间及原因,3.5217 3.5217,常见问题：,实验时间任意涂改，实验数据任意涂改没有任何的说明,关于修改实验记录的规定,实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。,图片照片的处理,每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。,课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。,每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档。,实验记录的签署、检查和存档,最终报告及所有原始档案保存地点,必要时将对照品和受试样品留存样本,计算机程序的变化要备份有证明的文件，并妥善地保存在管理者或设计者处,保存期限的限定，一般上市后存档,5,年，,5,年后保留或弃置依要求而定,三、药品注册现场核查要点及判定标准,本核查要点依据,药品注册管理办法及药品注册现场核查及抽样程序与要求（试行）等有关规定，针对药品研制过程的四个方面（处方工艺研究及试制，质量、稳定性研究及样品检验，药理毒理研究，临床试验），提示现场核查的重点部位和关键要素，对核查结果是否符合,真实性,要求给予判定。,以下标注项不符合要求为,否决项,，标注*项不符合要求为,严重缺陷项,，其他,项不符合要求为,一般缺陷项,，严重缺陷项和一般缺陷项统称缺陷项。,一、处方工艺研究及试制,1.,研究及试制条件、设备,*,1.1,处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、,设备和仪器,*,1.2,样品试制现场应有试制该品的全部相应设备,1.3,研制人员应从事过该项工作并与申报资料记载一致,2.,原料药,*,2.1,应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药生产企业销售情况进行核查,*,2.2,购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致,*,2.3,购入量应满足样品试制的需求,3,样品,3.1,样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致,3.2,尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利用检测仪器设备进行鉴别检验,4,研制记录,*,4.1,样品的试制应有制备记录或原始批生产记录,4.2,申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行,4.3,样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样品的原始批生产记录应当符合,药品生产质量管理规范,的要求,4.4,申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺一致,4.5,各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系应对应一致。,4.6,处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体内容,二、质量、稳定性研究及样品检验,1,研究条件、仪器设备,1.1,研究及检验必需的仪器设备应具备,1.2,高效液相色谱仪、分析天平等仪器应有使用记录,1.3,研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致,2,对照药,2.1,对照研究所用上市药品应有来源证明或记录,3,研究记录,*,3.1,质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）应有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容,*,3.2,质量研究实验图谱应有原始性，,HPLC,、,GC,等具数字信号处理系统打印的图谱应有可追溯性关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间）,3.3,质量研究的原始实验图谱应,真实可信,（如是否存在篡改图谱的采集时间等真实信息、一图多用等现象）,*,3.4,稳定性研究实验图谱存在,3.2,或,3.3,项问题的,*,3.5,稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系应对应一致,3.6,稳定性研究过程中各时间点的实验数据应合乎常规,1,委托研究,1.1,委托其他机构进行的研究、试制、实验、检测等工作均应有委托合同或合作协议原件,1.2,被委托机构出具的报告书或单项报告图谱应加盖印章的原件,1.3,委托方应保存委托工作的全部原始记录（病历除外）。如果原始记录仍保存在被委托单位的，委托方应在核查前取得全部原始记录备查。必要时应对被委托机构进行现场核查,2,各项研制工作的时间整体应顺接,三、其他方面,现场核查结果参考判定标准,一、属下列情况之一的，应退回注册申请或注销批准文号：,1.,否决项在,1,项以上,2.,严重缺陷项在,3,项以上,3.,缺陷项累计在,7,项以上,注,：,1.判定标准中的,“,以上,”,、,“,以下,”,均含本数。,2.对各否决项、缺陷项均应在核查报告表中填写原因说明,二、缺陷项累计在,1,项以上、,6,项以下（其中不含否决项、严重缺陷项在,2,项以下），应要求重新进行试验和补充相关资料。,