工作报告1.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,LOGO,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,手性药物,手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物,有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），则称其为手性碳原子。,由于对映体的物理化学性质极其相似，因此手性分离的难度大，色谱技术是目前手性分离的主要手段。,手性拆分,判断药物的酸碱性,初步选择适当的流动相,酸性可以加,TFA,碱性可以加,DEA,筛选合适的色谱柱,AD OD AS OJ,基线分离,没有分离,部分分离,OK!,尝试别的手性柱,如：,IA IB IC,更换醇类,筛选最合适的流动相,实例,碱性样品,mV,Minutes,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,10.74,13.96,Hex/IPA/,DEA,=90/10/,0.1,流量,：,1.0mi/min.,温度,：,25,、,检测波长,：（,254,）,流动相,Hex/IPA=90/10,Hex/IPA/,AcOH,=90/10/,0.1,流动相,Hex/IPA=90/10,-0.10,-0.05,0.00,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,mV,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,Minutes,10.94,0.40,流量,：,1.0mi/min.,温度,：,40,、,检测波长,：（,254,）,0,5,10,15,20,25,30,35,mV,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,Minutes,6.66,7.52,Minutes,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,mV,0,5,10,15,20,25,30,35,40,酸性样品,（没出峰,),（无法分离,),仪器的维护,添加预柱,确认流动相和洗针液是否正确,背压保持在,100 bar,确认各阀门的开关位置,确认各接口的密封性,系统的排空,选择适当的流速和比例,清洗检测器,BDS,防止冷井中进入水，保持室内温度的恒定。,SFC,Contents,生产前的环境检测,生产前的准备工作,样品制备流程,生产后续工作,G,M,P,生产前的环境检测,沉降菌的检测,浮游菌的检测,尘埃粒子的检测,沉降菌的检测,测试方法：沉降法，即通过自然沉降原理收集在空气中的生,物粒子于玫瑰红培养基，经若干时间，在适宜的条件下（恒温培,养箱）让其繁殖到可见的菌落进行计数，以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活生物数，并以此来评定洁净室的洁净度。,沉降菌的检测,测试步骤：,测试前用,75,酒精擦拭培养皿。,将已制备好的培养皿按要求放置（每个洁净室做,4,个测试点），打开培养皿盖使培养基表面暴露,30,分钟，再将培养皿盖盖上后倒置，用油性笔做标记。,每批培养基应有对照试验，检验培养基本身是否污染。（每个洁净室需有,1,阴,1,阳做对照。阳性对照培养皿始终处于低温状态，阴性对照培养皿跟随测试皿一同进入洁净室。）,采样结束后，将培养皿置于,3035,恒温度培养箱中培养，时间不少于,48,小时。,浮游菌的检测,测试方法：计数浓度法，即通过浮游菌采样器收集悬游在空气中的生物性粒子于普通肉汤琼脂培养基，经若干时间，在适宜的生长条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数，从而判定洁净环境内单位体积空气中的活微生物数，以此来评定洁净室的洁净度。,浮游菌的检测,测试步骤：,测试前用,75,酒精擦拭培养皿和采样器的顶盖、转盘的内外面。,将采样器按要求放置（每个洁净室做,4,个测试点），接通电源，打开采样器的顶盖，放入已打开盖子的培养皿，盖上顶盖后按“采样”健、“确定”健开始采集。氮气的采集（清洗氮气管吹干残留消毒剂，打开氮气阀，出气量不要过大也可添加缓冲装置，出气口对准采样器的采集口进行采集，每根氮气管采样,2,份）,当屏幕读数达到,100,时，采样器会自动停止。打开采样器的顶盖，取出培养皿盖上盖后倒置，用油性笔做标记。,每批培养基应有对照试验，检验培养基本身是否污染。（每个洁净室需有,1,阴,1,阳做对照。阳性对照培养皿始终处于低温状态，阴性对照培养皿跟随测试皿一同进入洁净室。）氮气需,2,阴,2,阳做对照。,采样结束后，将培养皿置于,3035,恒温度培养箱中培养，时间不少于,48,小时。,注意事项,在检测前，被测试洁净室已经过消毒。,测试人员必须穿戴洁净工作服，室内测试人员不得多于二人。,采样前应仔细检查每个培养皿的质量，如发现变质、破损或污染的应剔除,尘埃粒子的检测,测试方法：计数浓度法，即通过,Y09-350,型激光尘埃粒子计数器测定洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某粒径的悬浮粒子数，来评定洁净室（区）的悬浮粒子洁净度等级。,尘埃粒子的检测,测试步骤,将仪器放置需要采集的位置（每个洁净室做,4,个测试点），将取样口的保护帽拿去，安装上取样管，接通电源，打开电源开关。氮气的采集（清洗氮气管吹干残留消毒剂，打开氮气阀，出气量不要过大也可添加缓冲装置，出气口对准采样器的采集口进行测量，每根氮气管测量,1,次）,主界面设置：单位,m3,、,UCLON,、,WATCHON,、,PRINTON,运行参数设置：测量周期,60s,、间阁时间,60s,、延时时间,5s,、测量次数,3,、测量区域,0,、,UCL A,1,、对应,ISO,级别,9,、日期、时间。保存。,装上过滤器，点击“测量健”开始净化仪器，测量值均为,0,。,取下过滤器，点击击“测量健”开始第一个计数周期。粒子计数器在计数完成后自动停止。报告在运行间会自动打印，打印数量为测量次数,1,（平均值）。,注意事项,做尘埃粒子测试前，被测试洁净室已经过清洁。,测试人员必须穿戴洁净工作服，室内测试人员不得多于二人。,采样管的长度应根据仪器的允许长度。除另有规定外，长度不得大于,1.5m,。采样管必须干净，严禁渗漏。,布置采样点时，应避开回风口。采样点一般在离地面,0.8m,高度的水平面上均匀布置。,采样时，测试人员应在采样口的下风侧。,生产前准备工作,样品,物料标签,仓库,溶解度试验,确定拆分条件,确定制备条件,溶剂,（待验区）,原料请验单,检验,物料标签,合格,不合格,合格区,退库,合格证,货位卡,物料总（分）帐,初验,生产前准备工作,样品（50mg）在各溶剂中的溶解情况,溶剂,体积,甲醇,乙醇,异丙醇,乙腈,正己烷,二氯,甲烷,四氢,呋喃,DMF,DMSO,乙酸,乙酯,1,4-二,氧六环,1,2,3,4,5,其他（混合溶剂）：,量取选定的溶剂5ml，逐渐加入样品，直至溶液饱和，算出溶解度。（可加热40度）,样品制备流程,(BPR),6.1,检查设备SFC（,在设备使用记录本上记录本批次的生产）,6.2,溶样（,使用到的样品和溶剂的量都得记录到货位卡和物料分账中,）,样品名称,进厂编号,桶号,样品重量/体积,时间,记录人,复核人,磅秤编号,量筒编号,将样品,g,加入,ml,的,溶液中，搅拌15min然后超声20min，用滤膜过滤,样品制备流程（,BPR,）,6.2.1 系统平衡 System Balance,信息 Information,柱子Column:,SN:3500020,流动相 Mobile Phase:=,/,/,背压 Back Pressure:100Bar,流速 Flow:,g/min,温度 Temperature:40,系统平衡时间 System Balance time:,日期,时间,操作人,样品制备流程（,BPR,）,6.3,试针（23次）,信息 Information,柱子Column:Virdis,SN:3500020,监测波长 wavelength：,nm,流动相 Mobile Phase:=,/,背压 Back Pressure:100Bar,流速 Flow:,g/min,温度 Temperature:40,进样量,Injection volume：,ml,分离度 Resolution：,出峰时间 peak1 time：,to,出峰时间 peak2 time：,to,日期,时间,操作人,样品制备流程（,BPR,）,检项,取样时间/取样人,测试结果,可接受标准,分析报告号,记录人,Chiral Analysis SFC_A,e.e%=,e.e%=98%,Chiral Analysis SFC_B,e.e%=,e.e%=98%,样品制备流程,(BPR),6.4,建序列进样程序,（每45小时检测一次）,信息,Information,柱子Column:,SN:3500020,流动相,Mobile Phase:MEOH/CO2=,/,背压,Back Pressure:100Bar,流速,Flow:,g/min,温度,Temperature:40,进样量,Injection volume,：,ml,循环时间,Cycle Time:,min,总时间,Total time:,min,进样针数,Injection number,：,收集时间,Collection time,Peak 1,：,to,min,Mixture,：,to,min,Peak 2,：,to,min,日期,时间,操作人,样品制备流程,(BPR),检项,取样时间,/取样人,桶号,测试结果,可接受标准,分析报告号,记录人,Chiral Analysis SFC,-A,e.e%=,e.e%=98%,Chiral Analysis SFC,-B,e.e%=,e.e%=98%,Chiral Analysis SFC,-A,e.e%=,e.e%=98%,Chiral Analysis SFC,-B,e.e%=,e.e%=98%,样品制备流程（,BPR,）,若仪器出现故障（如停电、BDS报错）而导致生产停止，则需打偏差报告，并由QA确认，然后再从6.3重新开始生产。,若溶解的样品将制备完备，则需要进行续样，再从6.4继续生产。,样品制备流程,(BPR),6.5,取样，加贴样品标签，用,Chiral Analysis,监测,ee,值。如,e.e%98%,，则进入旋蒸操作。否则，收集液转入,mixture.,检项,批号,/,桶号,取样时间,/,取样人,测试,结果,可接受标准,分析,报告号,记录人,Chiral,Analysis,SFC,ATS-GMP-,110801_A_S,e.e%=,e.e%98%,Chiral,Analysis,SFC,ATS-GMP-,110801_B_S,e.e%=,e.e%98%,生产后续工作,仪器的大清洗,用甲醇做改性剂，,200ml/min,流速,50%,比列，将各个气液分离器分别冲洗,15-20min,，且无明显附着物喷出（否则继续清洗直至无明显附着物喷出）。,2.,关闭系统，将气液分离器转接管和上盖拆下。,3.,用甲醇做清洗剂擦拭并淋洗至纸上无明显附着物，然后分别放入装有,1-1.5L,甲醇的清洗桶内超声,10-15min,。,4.,将气液分离器内壁，用蘸取甲醇的无尘纸做全方位的擦拭，至纸上无明显附着物。,将擦拭过的内壁用,500-800ml,甲醇淋洗两遍，重新用无尘纸擦拭两边，最后用,100-150ml,制备级甲醇冲洗一遍。,将超声过的转接管和上盖，用,500-800ml,制备级甲醇擦拭,淋洗两遍,将超声所用的清洗溶剂装桶贴上报废标贴。,生产后续工作,仪器的大清洗,8.,重新将气液分离器组装完好（注意：各个单元一一对应）,9.对气液分离器系统密封状况进行检查，如果各部位有异常情况则请示负责人。,10.用甲醇做改性剂，200ml/min 流速,50%比列，将各个气液分离器分别冲洗10-15min，且无明显附着物喷出（否则继续清洗直至无明显附着物喷出）,11.,将各个收集器接口用无尘纸擦拭至无液体残留并装上新的收集瓶各冲洗5-8min，之后关闭系统,12.各取20mL收集瓶内样品，送QC分析清洗情况,13.对气液分离器进行放行前检查,14.QA对设备进行放行前检查,15.气液分离器使用记录本上记录本次的清洗,人员,更鞋/鞋套 脱外衣,洗手、烘干,戴口罩 穿洁净工作服、鞋 整衣 手消毒,缓冲间 洁净区,人员净化程序进,进,人员净化程序出,人员,洁净区 缓冲间,脱洁净工作鞋、服、,口罩,穿白工作服/外衣、鞋,出,物料流转物料进出流程图,物料,materiel,清洁，必要时去除外包装,消,毒,传递窗,/,缓冲间,洁,净,区,脱包间,进,进,出,出,一般区,物料流转,物料进出要求,合理安排生产，减少物料迂回往返移动的距离。,进出洁净区的物料（工具）均应通过指定的缓冲间或传递窗，缓冲间或传递窗两侧的门不得同时开启。,不同洁净级别的人员不得同时出现在同一缓冲间内，以防止交叉污染。,各类记录文件和笔可使用传递窗进出洁净区并妥善保管，不得同产品直接接触。,物料流转,物料进出要求,进出洁净区的物料应有合适的包装和标识，防止交叉污染和混淆。,进入洁净区的物料（工具）应在通过缓冲间前进行外清，包括：脱外包装（有外包装），外包装原路退回。,清洁（无外包装）：表面应使用无尘布擦拭干净,消毒：表面擦拭干净后用使用无尘布醮消毒剂（,75%,乙醇或,0.1%,新洁尔灭）对物料内包装表面进行消毒。,Thank You!,