GMP基础培训(生产系统)R01.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,GMP,与药品生产,吴军,2008.5.,培训内容,我们的任务,GMP,规范与药品生产,GMP,十项基本原则,GMP,与硬件、软件和人员的关系,新华网哈尔滨,8,月,4,日电（记者王茜）记者,4,日从哈尔滨市药品不良反应监测,中心获悉，一名哈尔滨的,6,岁女孩因静点克林霉素导致死亡。,从“欣弗”事件谈灭菌工艺,欣弗事件的发生,2006,年,7,月,安徽华源,克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液,不良事件报告,81,例，涉及,10,个省份,欣弗到底怎么了？,克林霉素磷酸酯注射剂产品的调查,克林霉素磷酸酯氯化钠注射,（,100ml:0.6g,）,采用半无菌工艺生产,灭菌条件,100,、,7,分钟,贮存条件阴凉,有效期,1,年,有些企业的处方中含有,苯甲醇,稳定性考察有一批留样的有关物质为,7.9,有关物质总杂不得过,8.0,单杂不得过,5.0,克林霉素磷酸酯注射剂产品质量标准中有关物质项比较,有关物质,LVP,（,100ml,）,SVP,(2ml),粉针剂,原料药,总杂,8.0%,8.0%,4.0%,4.0%,单杂,5.0%,4.0%,2.5%,2.5%,我们的任务,在日常的生产和质量管理的全过程中确保：,产品药品：,-安全性,-有效性,-均一性,-内在稳定性,企业管理追求,成本,周期,质量,药品质量各环节及法律法规系统,临床前阶段：,化学,药学,毒理学,临床阶段：,一期(确认药学作用和安全性),二期(剂量研究，50-100病例),三期(对照试验，500-5000病例),药政审查,(资料和工厂),生产/四期临床,商业化生产,经销商,药政检查,医药/消费者,GLP,药品非临床研究管理规范,GCP,药品临床试验管理规范,GMP/GCP,GMP,药品生产质量管理规范,GAP,中草药裁培规范,GSP,医药商品质量管理规范,GUP,医药商品使用管理规范,GPP 医院药房管理规范,新药证书,生产许可证,批准/转正,GMP,的形成,美国反应停事件（,19,世纪,50,和,60,年代）,什么是GMP？,药品生产质量管理规范,GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的简称。,是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。,药品质量,四性：,安全、有效、均一、稳定,“,治病,”还是 “,致病,”,质量的设计,实现过程,质量判定,临床使用,药品的质量缺陷：,第一类是设计质量缺陷。,在研发、临床试验中没被发现“反应停事件”。,设计工艺转化为生产工艺困难。,第二类是生产质量缺陷。,原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。,第三类是用药质量风险,使用过程中误用、错用、滥用等,或使用方法不正确。,质量的形成,设计赋予、生产形成、检验证明、贮存、临床使用、保持。,质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。,药品质量设计过程结果,现代药品生产的特点,原料、辅料品种多，消耗大；,采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；,药品生产系统的复杂性、综合性；,产品质量要求严格；,生产管理法制化。,案 例,1,：,XXX,混悬液标签错用事件,案例描述,2000年5月26日8:30包装生产准备中心按照,XXX,混悬液批包装记录将该批所需要的包装材料送往,N09,包装生产线，生产线,IPC,人员依据批包装记录对来料进行了检查，并将来料编码填写在批包装记录上，确认合格后投入生产。生产开始时，经,QA,首检合格，正式开始生产。,首捡合格后，该生产线采用四班三运传方式连续生产。,经过五个班次近35个小时的生产后，在5月27日晚19：20，,QA,人员在进行生产线巡检时发现，该生产线所用标签（编码:020416）与批记录上规定的标签（020525）不符，此时已生产了15280瓶成品。,印字包装材料管理流程：,包装材料印制通知书 计划给定编码,建立,BOM,编码输入,ERP,系统,建立批记录,依据批记录发料,使用前检查,QA,首检 投入生产,原因分析,该批产品系首次采用安全防窃包装设计，产品所使用包装材料如：玻璃瓶、量杯、瓶盖、标签、说明书、纸盒和纸箱等包装材料均发生变化。但是，生产线人员（包括,QA,首检,人员）均不清楚哪些包装材料发生了变化。,包装材料在使用前有三个工序要求按照编码对实物进行核对、检查，但这三个工序的执行人员均未按程序要求进行操作。导致标签发放错误。,包装生产准备中心,包装生产线的过程控制人员,QA,首捡人员,纠正及预防措施,当生产工艺、物料发生变化时，应及时将变化信息通知相关执行人员。以防止因为变化而产生的各种可能的差错。如：可在批记录上将相关变化信息进行标识。,加强人员培训，尤其是在生产工艺或物料发生变化时，应让相关执行人员充分理解新的变化及新的要求。,对旧版本材料状态及时进行控制，防止发料时出现误操作,纠正及预防措施,一切操作必须严格按照程序文件规定执行。,照章办事，,GMP,的基本要求,将,GMP,的要求作为一种工作习惯,加强工作责任心,？,案例2：AAA注射液PH项目不合格,案例背景：,XX公司生产生物制品AAA注射液，在2003年10月生产的200310088批号产品，在经过公司成品检验合格后，报送中检所的检验，报送样品经中检所检验，其中PH项目结果为7.4，超出规定的质量标准（5.07.2），被判整批不合格，损失达460万元。,原因分析,检验误差较大；,方法本身（环境温度、操作习惯等）,PH,计的电极灵敏度,标准液配制,对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查、分析和跟踪；,对稀释液、成品,PH,值的变化趋势和影响因素缺乏系统的了解；,质量内控标准的制订缺乏有效的、科学的、系统的依据。,原因分析,实验室管理,计量管理,工艺管理,验证管理,案例的启示,为什么在执行GMP？,我们的宗旨。,我们生产的产品特殊性所要求。,强化企业的科学化、系统化、规范化管理。,全过程管理,流程化管理,预防为主的管理,持续改进,GMP的目的,将药品生产中通过成品检测不能消除的风险降低到最低。,产品的意外污染，会损害健康甚至导致死亡；,包装的标签不正确，这意味患者拿到的药物时错误的；,活性成分不够或超量，会导致治疗或副作用。,GMP的目的,防止不同药物或组分之间发生混杂；,防止由其它药品或其它物质带来的交叉污染的情况发生，包括物理污染、化学污染、生物和微生物污染等；,防止差错，防止计量传递和信息传递失真，把人为的误差降低至最少限度；,GMP的目的,防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生；,防止任意操作及不执行标准与底限投料等；,GMP,执行,有章可循,照章办事,有案可查,你今天生产的产品，,明天可能由你自己或,你所热爱的人使用，,GMP,可视为你生活中的一部分,GMP的思想,系统的思想,预防为主的思想,全过程控制的思想,全员参与的思想,技术与管理相结合的思想,GMP,内容,98版,(十四章、八十八条及附录),硬件：厂房与设施、设备,软件：管理规程，包括,物料管理,卫生管理,质量管理,文件管理,生产管理,销售管理(销售与收回、投诉与反映报告),自检,对规范的认识,性质：基本准则、要求、强制性。,目的：产品质量安全、有效、均一、稳定。,控制要求：对影响质量的主要因素进行控制。,理念,规范的基本概念,GMP,训练有素的,合适的,合适的,经过验证的,可靠的,完善的,生产人员,管理人员,厂房设施,设备,原料,包装材料,生产方法,检验,监控,售后,服务,适用范围、实施对象,范围：药品生产的全过程,对象：影响药品生产的各个方面、因素除药品生产企业外，如厂房设计、施工安装、设备制造、物料供应、储存、销售、监督管理等,GMP的目的,防止,不同药物或组分之间发生,混淆,；,防止,由其它药品或其它物质带来的交叉,污染,的情况发生，包括物理污染、化学污染、生物和微生物污染等；,防止差错,，防止计量传递和信息传递失真，把人为的误差降低至最少限度；,GMP,十项基本原则,1.,明确各岗位人员的工作职责。,2.在厂房、设施和设备的设计、建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。,3.对厂房、设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。,GMP,十项基本原则,4.将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。,5.开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。,6.,起草详细的规程，为取得始终如一的结果提供准确的行为指导。,GMP,十项基本原则,7.认真遵守批准的书面规程，防止污染、混淆和差错。,8.对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合,GMP,要求。,9.通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。,10.定期进行有计划的自检。,原则1：明确各岗位人员的工作职责。,GMP,要求每一岗位的人员都能胜任自己的工作。,我们能否胜任所承担的工作？,是否具备了所在岗位应具备的知识和技能？,能否保证第一次就能把工作做好、每一次都能做好？,原则1：明确各岗位人员的工作职责。,应明确自己的工作职责，掌握在自己的岗位上“应知应会”的内容。,制药技术和岗位的要求是不断发展的，需要不断地学习和培训。,GMP,需要象我们这样的称职的员工：,知道怎样在第一次就把事情做好,知道怎样每一次都能把事情做好,原则2：在厂房、设施和设备的设计和建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。,厂房设施、设备设计、建造应满足的条件：,生产能力,产品质量,员工安全和身心健康,原则2：在厂房、设施和设备的设计和建造过程中，充分考虑生产能力、产品质量和员工的身心健康。,厂房设施、设备设计、建造应考虑的因素：,提供充足的操作空间,建立合理的生产工艺流程,控制内部环境,设备的设计、选型,原则3：对设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。,厂房、设施、设备维护保养不当的后果：,引起产品返工、报废、不能出厂,投诉、退货、收回以及可能的法律纠纷,对企业形象的影响等,原则3：对设施和设备进行适当的维护，以保证始终处于良好的状态。,建立厂房和设备的维护保养计划并认真实施是非常重要的。,应制定书面规程，明确每一台设备的检查和维护保养项目、周期、部位、方法、标准等。,做好维护保养记录：每台关键设备均应有使用记录、清洁记录、维护保养记录、润滑记录等。,在出现可能影响产品质量的异常情况时，应在开始生产操作前采取应急处理措施。,原则4：将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。,清洁是防止产品污染的有效措施。,药品生产对清洁工作的重视和清洁工作的挑战是永无止境的。,我们的目标是将清洁工作作为,GMP,生活方式的一部分。,应建立清洁的标准和清洁的书面程序。,原则4：将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。,在日常操作中应注意：,保持良好的个人卫生习惯,更衣、洗手；清洁消毒；患病报告休养。,严格遵守书面的清洁规程。,及时、准确记录清洁工作。,发现任何可能造成产品污染的情况及时报告,原则4：将清洁工作作为日常的习惯，防止产品污染。,在日常操作中应注意：,采取必要的措施，防止鼠虫的进入,定期检查水处理系统和空气净化系统,对生产废弃物进行妥善处理,对生产设备进行彻底的清洁,原则5：开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。,验证,：证明药品生产的过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,验证是一种有组织的活动。,通过验证可以证明药品生产的程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果。,通过验证可以保证我们的生产过程能够始终符合预定的标准的要求。,原则5：开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。,当药品生产的每一个系统或过程均通过验证，我们就有充分的自信生产的产品的质量能够始终如一地符合质量标准的要求。而为了保持这种自信，我们就必须严格遵守经过验证的书面程序。,经过验证的过程，产生的记录才有意义。,原则5：开展验证工作，证明系统的有效性、正确性和可靠性。,空气净化系统验证,工艺用水系统验证,主要工艺设备验证,灭菌设备验证,设备清洗验证药液滤过及灌封(分装)系统验证,检验仪器验证,主要原辅材料变更验证,生产工艺及其变更验证,设备清洁验证,检验方法验证,原则6.起草详细的规程，为取得始终如 一的结果提供准确的行为指导,习惯与程序,我们的生活由程序控制着。,每天早晨起床的程序,进入生产区的程序,日常生活和工作中所遵循的程序的主要区别：,是否形成书面文件,原则6.起草详细的规程，为取得始终如 一的结果提供准确的行为指导,GMP,的核心是为生产和质量管理的每一项操作（或工作）建立书面程序。,书面程序是保证符合,GMP,要求、操作（或工作）过程可控、结果一致的第一步，可以控制药品的生产和质量管理过程，将污染、混淆和差错的可能降至最低。,原则6.起草详细的规程，为取得始终如 一的结果提供准确的行为指导,书面程序的六大功能：,标 准 化规范行为,操作指示新工作的培训教材及操作指示,操作参考查阅,控 制检查与评价,审 核历史审核,归 档证据，追溯,原则6.起草详细的规程，为取得始终如 一的结果提供准确的行为指导,怎样起草书面程序,应保证其清晰、准确、易懂、有逻辑性,先描绘出操作（或工作）的流程,使用执行者能够理解的语言,用图表加强印象,注重包装,原则7.,认真遵守书面程序，以防止污染、混淆和差错。,确保生产操作符合,GMP,要求的最有效途径:,认真遵守书面程序的每一步要求。,原则7.,认真遵守书面程序，以防止污染、混淆和差错。,操作过程中的“捷径”？,书面程序中的方法可能并不是最佳或最有效的。,有经验的员工，可能会发现看起来节省时间、节约成本或操作更简单的方法。,原则7.,认真遵守书面程序，以防止污染、混淆和差错。,怎样对待操作过程中的“捷径”？,许多看起来是捷径的方法，潜伏着缺陷，长远看来会让我们付出代价。,书面程序的每一步操作都有其特定的目的和含义，或许对当前的操作并无意义，但可能是对其它操作的准备、检查或复核。,原则7.,认真遵守书面程序，以防止污染、混淆和差错。,怎样对待操作过程中的“捷径”？,如果确实有很好的想法或操作方法可以改进操作（或工作），应向主管报告，由经过授权的人员，对变更或改进进行评价。,如果经证明确实是很好、有效的方法，才能批准对书面程序进行修订。,没有部门主管和质量部门的批准，我们的操作不能与书面程序有任何偏离。,原则7.,认真遵守书面程序，以防止污染、混淆和差错。,牢 记,书面程序是保证产品质量的最有用的工具。,书面程序是经慎重考虑或验证后产生的标准文件，可以帮助我们获得始终如一的工作质量。,书面程序对有经验的员工和新员工同样重要。,书面程序是使我们的行为符合,GMP,要求的保证。,原则8：对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合,GMP,要求。,记录的重要性,记录是将已经发生的事件或已知事实文档化并妥善保存。,GMP,的要求,国家药品监督管理部门的检查内容,质量问题或用户投诉发生时调查的依据,保存准确的记录也是一种良好的工作习惯,原则8：对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合,GMP,要求。,记录的范围,物料管理的记录,厂房设施、设备管理与操作记录,生产操作与管理记录,质量管理与检验、检查记录,销售记录,人员培训、健康检查记录,原则8：对操作或工作及时、准确地记录归档，以保证可追溯性，符合,GMP,要求。,记录的要求,建立记录的管理规程,操作（或工作）完成后应及时、准确地记录,应字迹清晰、内容真实、数据完整,应由操作人员亲自记录并签名,过程中的任何偏差应及时报告、处理和记录,不能写回忆录或提前记录。,原则68：回 顾,写好要做的,做好所写的,记好所做的,一切行为有标准,一切行为有监控,一切行为有记录,一切行为可追溯,原则9,.,通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。,我们产品的缺陷通常是由污染、混淆和差错引起的。,实施,GMP,的目的就是通过过程控制，防止污染、混淆和差错，保证产品质量。,原则9,.,通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。,控制的主要环节：,物料的控制：采购控制；储存控制；检验控制。,设施设备控制：设计建造控制、验证、使用与维护保养控制。,生产过程控制：书面程序；原始记录；工艺参数；工艺卫生；独立复核；包装贴签控制；清洁清场。,检验过程控制,成品储存和销售控制：出厂前的检验与审核；储存控制；销售记录。,售后服务。,原则9,.,通过控制与产品有关的各个阶段，将质量建立在产品生产过程中。,QA/QC,只能检验或检查产品质量，而产品质量是在生产过程中形成的。,企业的每一位员工都对产品质量有直接的影响。,原则10：定期进行有计划的自检。,建立自检的书面程序，规定自检的项目和标准，定期组织自检。,自检完成后，作出自检报告：,自检结果,评价结论,改进措施及建议,原则10：定期进行有计划的自检。,日常工作的自检：,我是否接受了必要的教育、培训和技能训练，能够胜任本岗位的工作？,我是否掌握了本岗位的应知应会？,是否理解在产品质量中应承担的责任？,我能否第一次就把事情做好，每一次都能把事情做好？,原则10：定期进行有计划的自检。,日常工作的自检：,我是否按记录的要求及时、准确地记录？,执行的书面程序能否对我的工作给予明确的指导？,我是否能够理解书面程序？能否严格遵守？,我是否对执行的书面程序定期进行检查，保证其准确性和有效性？,发现捷径或更好的操作方法时，我是怎样处理的？,原则10：定期进行有计划的自检。,日常工作的自检：,个人卫生是否符合要求？是否按要求更衣？,设备、容器、用具是否按书面程序清洁？保证处于随时可用的状态？,发现可能污染产品的异常情况是否立即报告？,原则10：定期进行有计划的自检。,日常工作的自检：,是否通过控制内部环境减少污染、混淆和差错发生的机会？,是否按书面规程对设备进行检查、维护和保养？,是否按要求记录设备的使用、清洁、维护保养和润滑情况？发现异常情况是否报告主管？,GMP的延伸,Good Management Practices,工作质量管理规范,任职要求与培训,工作流程,工作标准,工作记录,工作计划与总结、评估,GMP的硬件、软件与人的关系,GMP,行为,现场,厂房设施,设备,文件记录,程序标准,意识,能力,培训,面谈,现场查看,查阅,=,+,示例1:,条款,1701,：洁净室,(,区,),的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。,行为：,有关区域的环境控制标准（,SOP,）,现场：,现场的温湿度计的使用、安装,记录或文件：,各区域温湿度记录情况,贮存区域的温度分布的验证文件,示例2:,条款,6402,：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。,行为：,有关文件管理程序（,SMP,）,现场：,有无失效文件,文件各版本管理情况,记录或文件：,文件受控发放记录,文件销毁记录,文件变更记录,现场检查的方式,询问,相关人员,了解职责、,GMP,执行情况,现场查看,生产现场（物料、标示等）,物料存放,卫生清洁,查阅文件和记录,相关程序规定及记录填写,批记录,案例：XX市药品GMP认证情况,XX,市药品生产企业有19家、121个剂型。,目前已有17家、80个剂型通过药品,GMP,认证，企业和剂型的认证比率分别为89.4%和66.1%。,自1997年以来，原国家药品监督管理局药品,GMP,认证中心先后23次派出,GMP,现场检查小组对该市的制药企业进行现场考核认证。,XX,市药品,GMP,认证缺陷项目统计分析表,序号,GMP,认证条款,缺陷,频次,缺陷,频率,主要问题,1,3601,10,58.8,生产设备状态标志不全,2,6501,9,52.9,文件制定不符合规定,3,1602,7,41.2,压差装置不全,4,6801,7,41.2,批生产记录欠规范完整,5,1205,5,29.4,贮存区缺少防止差错措施,6,1801,5,29.4,洁净区下水管设置不当,7,4702,5,29.4,标签说明书使用记录不规范,8,5302,5,29.4,洁净区卫生知识培训欠缺,XX,市药品,GMP,认证缺陷项目统计分析表,序号,GMP,认证条款,缺陷,频次,缺陷,频率,主要问题,9,0701,4,23.5,各级人员,GMP,培训考核不够,10,0801,4,23.5,厂区道路不够平整,11,1001,4,23.5,厂区“五防”设施不全,12,1504,4,23.5,净化系统定期清洁维修保养记录欠缺,13,2701,4,23.5,称量室缺捕尘设施,14,6001,4,23.5,验证过程数据分析和文件资料欠全,15,7403,4,23.5,个别质量检验仪器设备委托进行,谢谢各位,有问题吗？,