P2Y12受体拮抗剂与PPI相互作用新探.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,P2Y12,拮抗剂与,PPI,相互作用的困惑：,存在分歧的研究结论,Lima JP,Brophy JM.BMC Med.2010;8:81,联用,PPI,会影响,氯吡格雷心血管保护作用,联用,PPI,不会影响,氯吡格雷心血管保护作用,PM Ho,et al.2009,Juurlink,et al.2009,Aubert,et al.2008,Dunn,et al.2008,COGENT,研究,2010,TRITON-TIMI 38,亚组分析,2010,Ray,et al.2010,Gaspar,et al.2009,药代学根源：竞争共同代谢途径,肝脏主要代谢酶：,细胞色素,P450(CYP3A4,CYP2C19),ADP,受体,(P2RY12),CYP2C19,酶,：,氯吡格雷与,PPI,的共同代谢途径，,PPI,可竞争性抑制,CYP2C19,活性,降低,活性氯吡格雷血药浓度,降低,血小板聚集抑制率,缺血性事件率,可能上升,ABCB1,调控,药物吸收分布,Simon T,Verstuyft C,Mary-Krause M,et al,.N Engl J Med.2009;360:363-75.,药效学表现：,PPI,与氯吡格雷联用，减低抗血小板作用,OCLA,研究应用,VASP,*方法检测,PRI,*显示：奥美拉唑与氯吡格雷联用，显著减弱氯吡格雷对血小板,P2Y12,的抑制作用,*,VASP,：血管扩张刺激磷蛋白磷酸化；*,PRI:,血小板反应指数,Gilard et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:256-60.,p0.0001,继续探索,寻找避免,P2Y12,拮抗剂与,PPI,相互作用的策略,奥美拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,埃索美拉唑,？,不同的代谢途径可能导致,不同,PPI,与氯吡格雷相互作用的差异,Digestion 2010;81:1015,氯吡格雷的代谢依赖,CYP2C19,和,CYP3A4,，某些,PPI,的代谢对这两种酶的依赖程度较低,Siller-Matula JM,et al.Am Heart J.2009;157(1):148.e1-148.e5.,泮托拉唑和埃索美拉唑,不影响氯吡格雷的治疗反应,在,300,例,CAD,患者中检测氯吡格雷的治疗反应，显示：联用泮托拉唑或埃索美拉唑，对,PRI,及,ADP,介导的血小板聚集均无影响,无论何种给药方式，大剂量泮托拉唑,均不影响氯吡格雷的抗血小板效力,一项前瞻性随机交叉对照研究表明：泮托拉唑,80mg qd,无论与氯吡格雷同时给药或间隔给药，,P2Y12,反应指数均和单用氯吡格雷组无显著差异,Circ Cardiovasc Interv,2011.4(3):p.273-9.,CONC,：同时给药,STAG,：间隔,8-12,小时给药,CLOP,：单用氯吡格雷,P2Y12,反应指数（,%,）,泮托拉唑与氯吡格雷联用，,不影响,AMI,患者临床结局,一项病例对照研究共纳入,13636,例急性心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，分层分析表明联用泮托拉唑与再梗风险增加无相关性,CMAJ,2009.180(7):p.713-8.,降低风险,增加风险,0.0,1.0,2.0,OR,（,95%Cl,）,病例组,对照组,OR(95%Cl),FDA 2010.10,新警示：避免联用氯吡格雷和奥美拉唑，泮托拉唑可能是可选替代方案,针对避免,PPI,类药物与氯吡格雷合用的推荐，仅限于奥美拉唑，而非全类别的,PPI,。因为并非所有,PPI,都对,CYP2C19,有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化。,泮妥拉唑可能是,PPI,药物类别中可供选择的替代治疗，它对,CYP2C19,的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效。,在取得全面研究证据之前，鉴于氯吡格雷预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。,www.fda.gov,New,权威指南推荐：对于双联抗血小板治疗者，,应联用奥美拉唑以外的,PPI,Eur Heart J.2011;32(23):2999-3054.,中华心血管病杂志,2012 40,（,5,）：,353-67,I IIa IIb III,对于,DAPT,治疗者，如有既往消化道出血或胃溃疡史推荐联用,PPI(,尽量避免选用奥美拉唑,),，如伴有多个出血危险因素适合使用,PPI,A,2011,年,ESC NSTEACS,指南,I IIa IIb III,B,2012,年中国,NSTE-ACS,指南,消化道出血风险高的患者联合使用,PPI,和抗栓药物,(,尽量不联合应用氯吡格雷和奥美拉唑,),Rx,：,氯吡格雷,75mg qd po.,奥美拉唑,20mg qd po,Rx,：,氯吡格雷,75mg qd po.,奥美拉唑,20mg qd po,（氯吡格雷后,12h,）,？,？,给药方式的调整,不改变,PPI,与氯吡格雷的相互作用,在健康志愿者中进行的交叉对照研究表明：无论奥美拉唑或泮托拉唑与氯吡格雷联用，间隔给药与同时给药相比，,P2Y12,反应指数无差异,Circ Cardiovasc Interv,2010.3(5):p.436-41.,Circ Cardiovasc Interv,2011.,4(3):p.273-9.,CONC,：同时给药；,STAG,：间隔,8-12,小时给药；,CLOP,：单用氯吡格雷,CONC versus STAG,P0.08;,CONC versus CLOP,P0.02;,STAG versus CLOP,P0.001.,*,P=NS.,奥美拉唑,+,氯吡格雷,泮托拉唑,+,氯吡格雷,同时应用奥美拉唑,间隔,12h,后应用奥美拉唑,同时应用泮托拉唑,奥美拉唑与氯吡格雷间隔给药,未能消除对氯吡格雷抗血小板作用的影响,4,项随机交叉对照研究共纳入,282,例健康志愿者，结果表明奥美拉唑与氯吡格雷同时给药或间隔,12h,给药对,AUC,*、,MPA,*及,VASP,的影响无差异，而泮托拉唑对上述指标的影响较小,*,AUC,：曲线下面积；*,MPA,：最大血小板聚集,Clin Pharmacol Ther,2011.89(1):p.65-74.,氯吡格雷,普拉格雷,？,替格瑞洛,新型,P2Y12,拮抗剂能否避免与,PPI,的相互作用？,血栓事件,消化道损伤,/,出血,普拉格雷,(CYP2C19,酶等,),替格瑞洛,仍经,CYP450,代谢,不依赖,CYP450,代谢,可能避免与,PPI,的相互作用？,普拉格雷与,PPI,联用,对心血管缺血事件的影响无异于氯吡格雷,在,TRITON-TIMI 38,研究中，,PPI,与普拉格雷联用对主要终点的影响与,PPI,联用氯吡格雷相似,Lancet,2009.,374(9694):p.989-97.,0.5 1.0 1.5,PPI Better PPI Worse,替格瑞洛与,PPI,联用，,同样增加心血管缺血事件风险,PLATO,研究中联用,PPI,亚组的分析表明：替格瑞洛联用,PPI,的患者主要终点事件发生风险增加,Circulation,2012.125(8):p.978-86.,中位随访时间,358,天,PPI,包括奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑,PPI,与替格瑞洛或氯吡格雷联用，,对临床结局影响相似,PLATO,研究中的,Landmark,分析显示：联用,PPI,对氯吡格雷和替格瑞洛组心血管终点事件的影响趋势一致,Circulation.2012;125(8):978-986.,2010 ACCF/ACG/AHA,噻吩吡啶类与,PPI,应用专家共识更新推荐,J Am Coll Cardiol,2010.56(24):p.2051-66.,当前，,PPIs,与氯吡格雷联用可降低氯吡格雷抗血小板作用的支持证据尚不够充分,不推荐在低上消化道出血风险患者中常规使用,PPI,，这些患者因,PPI,预防治疗所得的获益较少,对于既往有上消化道出血，及存在多个上消化道出血危险因素者,(,高龄、同时使用抗凝药,/,类固醇,/NSAIDs,，或,Hp,感染等,),，可给予,PPI,治疗,关于噻吩吡啶类与,PPI,联用，临床因综合考虑,CV,事件与,GI,并发症，积极权衡获益与风险,总结,由于,PPI,与氯吡格雷竞争共同代谢途径，减弱氯吡格雷的抗血小板作用，从而可能增加心血管事件风险；,联用对,P450,影响小的,PPI,如泮托拉唑，是避免,P2Y12,拮抗剂与,PPI,相互作用的可选替代方案；,P2Y12,拮抗剂与,PPI,间隔时间给药，并不能改变药物间的相互作用；,新型,P2Y12,拮抗剂虽不依赖,P450,代谢，但未能证实与,PPI,联用后对心血管临床结局影响的减低；,临床考虑,P2Y12,拮抗剂与,PPI,联用，须积极权衡获益与风险，选择,对,P450,影响小的,PPI,。,Thank You,！,