Overview-of-Dissolution-Method-and-Technologies-PP.ppt

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,历史,/,概要,溶出度试验是测定药物从制剂中溶出的速率,.,溶出度试验的结果通常是以经一定时间间隔下药物的累积溶出百分比值,Q,（按标示量计）表示，这个数值一般在,85,左右,.,溶出过程的三个阶段,固体制剂,崩解（粒径,2mm,）,溶散（粒径,0.25mm,）,溶出,崩解时限控制,溶出度测定控制,1,2,3,溶出速率,改进的,Noyes Whitney,方程,:,有力的工具（作用）,能显示一些不能解释的变化,找到,QBD,的质量控制参数,试验装置,设备,应保证药物溶出不受非正常因素的干扰,试验过程的目视观察也十分关键（可发现一些意外的情况）,可能导致仪器内部振动的一些因素,平板和盖子,磨损的轴承,污损的传送带,晃动的锭子,传送带的松紧程度,转动杆垂直度和飘动性,外部振动来源,实验台上的其他仪器设备（振荡器、离心机、超声仪）,实验室建筑方面的原因,（内外）装修陈旧的实验室建筑,用力关门和来回走动,其他因素,水浴,溶出杯的温度控制,/,杯间的温度一致性,设计不好的水流可以引起振动或湍动,水要澄清以便于目视观察,水位到了溶出杯的顶部,水浴,振动,/,湍动,进水口的缓冲遮挡,溶出杯的固定牢度,桨法,-USP,第,2,法,几何学和材料,不锈钢,单一实体或无缝设计,检查,USP,尺寸、设计和磨损,清洁,桨法,-USP,第,2,法,聚四氟乙烯涂层的脱落,转动杆的垂直性,裂口或缺口,沉降篮,采用金属线绕转数圈制得,有多种形式，对溶出速率有各自不同的影响方式,验证问题,USP,溶出度一般章节的叙述,USP,手工制作程序,篮法,-USP,第,1,法,网孔尺寸,美国,(40,目,),、,日本,(,大约,36,目,),均匀性问题、协调性、通透性,10,20,40,目,转篮,篮网对辅料,/,凝胶状物的阻碍,微粒迅速从篮网漏出，在转篮下面形成的沉聚,清洗,/,干燥,检查磨损情况,转篮,磨损,变形或弯曲,在转篮边缘处拿捏,转动杆的笔直性,弹片夹与,O,形圈转动杆,溶出杯,材料,玻璃,易于热交换（塑料的热交换性较差）,USP,收载：,1,升、,2,升、,4,升,不同批产品可产生不一致性,新的精密容出杯,溶出杯,长时间测定时的（溶剂）挥发问题,必须居于中心位置,需要固定牢固,检查刮痕，是否有腐蚀？,检查裂痕,清洁以防残留蓄积,目视检查和机械校准,温度,转数,晃动,中心,振动,所有影响数据的因素,仪器适用性试验,-,USP,溶出度测定,具有证书和明确标注的用于校正的片剂,USP,规定的测试范围,30,个实验室的合作测试,每六个月校准一次,仪器设备,设计更优的仪器设备,随着时间和使用会不断磨损,二手仪器设备,国际市场上，一些仪器设备未能很好的设计,校正片的意义,显示仪器振动的问题,发现溶出杯的不对称性,协同性,显示不同区域之间的误差,超过,30,分钟的测试，而不是一次,1,分钟的机械测试,溶出度测定人员,反复进行知识传授和培训，,保持检测人员的稳定性,校准操作是一种有效的培训手段,校准失败的处理,一次改变一个参数进行系统检查，直到找出原因并解决才进行再次校准,如果只是单一的问题（溶出杯玷污、转篮破损,.,），只需校准该位置,仪器调整后需重新校准,文件调整和维护,标准物质,对照品,-,正确的干燥方法或含有残留溶剂或水分的说明,/,使用有效期,.,用少量乙醇制备对照品溶液,校正片,不需干燥、称定,保持原包装，放置于干燥器中,使用前注意防潮,过滤器,辅料引起的混浊,胶体二氧化硅,阻塞,不能滤过的药物微粒,弃除初滤液和,/,或预先湿润是必要的,溶出介质的脱气,由于易形成泡沫，表面活性剂不易脱气,方法,USP,方法,加热，真空抽滤,喷冲氦气,加热,?,自动温度分配法,多种变化,气泡,来自没有脱气溶出介质的问题,减慢（障碍）或加速（浮散）,粘附在篮网上的气泡,附有气泡的微粒可粘附在溶出杯壁上,检查带电部位,水浴中的电线,电路,试验的可变性,供试品溶液的精密制备,在许多类型的试验中，供试品制备是繁琐的但有技术性要求步骤。,与其他试验的比较,微粒大小,挑战,更详细了解被测药物,外观、形状和微粒大小,不同,pH,条件和不同表面活性剂作用下的溶解性,吸收位置,BCS,分类（见,QbD,相关内容）,挑战,更详细了解药物,表面积,多晶、水合物、无定形,API,的有效期,挑战,必须了解制剂的性质,辅料,-,对质量的影响,硬脂酸镁、淀粉钠,来自于天然产物,粘性、分子量,助溶剂,水分,挑战,生产过程中的关键因素是什么,?,混合时间,压片力,加料次序,干燥方法,包衣方法,挑战,生产过程中的关键因素是什么,?,设备的容积，大小,碾压作用,用水的量,叶轮转数,每个产品是有其独特性的,USP,新章节,溶出度测定的程序,:,方法建立和验证,基于工业生产上的指导和最好的实践,USP,新章节,目的,验证的详细说明,溶出度几乎没有涉及,方法建立的指导,简要的指导,新技术和设备的介绍,鼓励使用,需要解决的方法,油溶性或非常难溶性药物,高达,7-10%,的表面活性剂,使用醇类,醇类和表面活性剂,?,重新思考溶出度试验的目的；视规格而定；对溶出量小于标示量,80,的制剂来说，采用较长的溶出时间或许更合适,观察,微粒崩解的方式,/,必须自由分散,漂浮,(,大块,),旋转,成锥形,封口，片脱,观察,中心,/,偏离中心、粘性,微粒粘附仪器,/,杯壁,液囊、膨胀,/,橡胶状或清晰、膜状,分散的微粒大小,崩解、囊壳的溶出速率,腐蚀的状况,USP,通则,崩解时限,删除了大部分试验,由溶出度试验替代,对于设定的规格，参考,ICH Q6A#7,决策树,USP,通则,溶出度,第二法中加酶,与,JP,和,EP,的协调,通过验证的沉降篮和自动化的方法,删除咀嚼片和软胶囊免于溶出度试验的规定,关于脱气,/,气泡、仪器尺寸、过滤器、置换容积、惰性材料的叙述,USP,协调的通则,溶出度,缓释,第,3,、,4,法,药物释放,第,5-7,法,透皮,缓释,(7),USP,一般通则,制剂的体内和体外评价,改良剂型的体内评价,体内和体外的相关性,FDA,指南,速释口服固体制剂的溶出度试验,-1997,缓释口服制剂,:,建立、评价和体内,/,体外相关性的应用,FDA,指南,SUPAC-IR:,速释口服固体制剂,:,规模生产和批准后的变更,:,化学、生产和控制，体外溶出度试验，和体内生物等效性文件,FDA,指南,SUPAC-MR:,控释口服固体制剂,:,规模生产和批准后的变更,:,化学、生产和控制，体外溶出度试验，和体内生物等效性文件,FDA,指南,基于,BSC,分类的速释口服固体制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免,-2000,FDA,在溶出度试验中的角色,483,项警告,调查,OOS,结果的失败,没有或没有遵循,SOP,不完善的校准程序或规定,溶出杯中观察到气泡,没有验证的方法或电脑程序,新近的,483,项,没有片剂生产工艺的验证和无法解释的溶出度问题的评价,.,机器人技术的验证,不合适的关于,OOS,的,SOP,其他关于溶出度的法规文件,FIP,关于口服固体制剂溶出度试验的指南,溶出度的通则,WHO-,国际药典,EP,JP,ICH Q6A-Setting specs-Decision Tree#7,有关溶出度的资源,网站,关于溶出技术,的,www.fda.gov/cder/ob/default.htm,有关溶出度的资源,FDA Guidances,USP General Chapters and Stimuli Articles and Revisions,New Dissolution validation and method development,AAPS In Vitro Release and Dissolution Focus Group,有关溶出度的资源,“,Handbook of Dissolution Testing”,Third Edition,Hanson and Gray,“,Dissolution Theory,Methodology,and Testing”,Edited by A.Palmieri,“Pharmaceutical Dissolution Testing”,Edited by Dressman and Kramer,Journal of the Controlled Release Society,