利用前药设计提高生物利用度的课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,前药设计是提高药物吸收的有效途径之一。本文综述了近几年通过前药设计提高药物生物利用度的研究进展。,主要分为水溶性前药研究与脂溶性前药研究。,药物的生物利用度受多方面影响,药物的渗透性、水溶性,系统前代谢,首过效应,外排转运器的外排,大部分药物都是通过口服途径给药，只有当药物的物理化学和分子性质达到一定要求，药物才能被良好吸收。,分子量不能大于500,脂溶性既不能太高(log,P,5)，又能通过生物膜,溶解度一般应大于0.1 mg/ml,药物pH 为6 8 为佳，极性表面积与氢键个数也需要控制在一定范围内,磷酸类载体,磷酸类载体前药主要有以下优点：,(1)具有良好的化学稳定性；,(2)能增加原药在水中的溶解度；,(3)适用于静脉注射与口服给药。,磷酸类载体,例一：PA2789(1)是一种氟喹诺酮类抗菌药物，能够抑制细菌酶系中的DNA 拓扑异构酶和DNA促旋酶，有良好的抗革兰阳性与革兰阴性菌活性，但口服生物利用度较低。将1磷酸化得到其相应前药PA2808(2)，其水中溶解度在pH 7.6、8.0和8.3时分别可达5、30 和60 mg/ml，2进入人体后能够迅速地被酯酶分解释放出1。,磷酸类载体,例二：HIV 蛋白酶抑制剂类抗病毒药福沙那韦(3)是安瑞那韦(4)的磷酸酯类前药，3 进入人体到达肠黏膜附近时，被磷酸酯酶水解为4，阻断从受感染的宿主细胞表面释放病毒粒子的形成过程，从而抑制病毒蛋白酶而起作用。4 在pH 7 的溶液中溶解度仅为36 g/ml，而3 的溶解度可达0.3 mg/ml。,磷酸类载体,例三：苯妥英在水中的溶解度仅0.02 mg/ml，其钠盐可做成注射剂，肌注时由于注射部位pH 的变化和共溶剂的稀释，可能导致苯妥英结晶析出。是注射用苯妥英的前药，其水溶性提高了4 000 倍，在pH 8.6 12 稳定，体内安全，在磷酸酯酶作用下很容易转化为苯妥英。动物和人体内的药动学和药效学研究表明，磷苯妥英经注射给药后可定量释放苯妥英，安全性优于苯妥英钠。,氨基酸类载体,氨基酸或多肽为载体的前药具有以下优势：,化学稳定性良好,水中溶解度提高,在有酯酶的环境中能水解成原药,适合静脉给药,口服生物利用度提高,氨基酸类载体,例一：这类药物的代表是用于治疗免疫功能缺陷患者巨细胞病毒感染的药物缬更昔洛韦，它是更昔洛韦的L-缬氨酸类前药。,缬更昔洛韦,在肠道吸收后能够迅速被肠道和肝脏中的酶系代谢成更昔洛韦，药动学研究表明，更昔洛韦的生物利用度为5.6，而,缬更昔洛韦,可达60.9，提高了10倍。,L-缬氨酸,氨基酸类载体,例二：卡马西平是一种抗惊厥药物，用于治疗癫痫等，由于其水溶性低，所以临床应用时通常添加助溶剂和表面活性剂来提高生物利用度，但仍无法应用于静脉注射。其,N,-甘氨酸前药的水溶性为50 mg/ml，生物利用度提高了2倍，临床前研究显示可以静脉注射给药。,其他类载体,糖苷类载体 用于喜树碱的前药，增加了水溶性及靶向性。,PEG类载体 用于黄芩素的前药，溶解度提高1500倍,药物脂溶性及生物利用度,脂溶性对中枢神经系统药物尤其重要，药物只有通过人体血脑屏障并达到一定的浓度才能发挥作用。,脂溶性与渗透性是关键参数，通过增加药物脂溶性、提高渗透性，提高小肠的被动吸收与血脑屏障穿透率是最常用的前药设计策略之一,药物脂溶性及生物利用度,例一：将药物中的酸根成酯制成相应前药，能提高药物脂溶性与渗透性，代表化合物是血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，其口服生物利用度仅3，而将其结构中的羧酸乙酯化得到前药依那普利可提高脂溶性，口服生物利用度提高到36 44,。,药物脂溶性及生物利用度,例二：阿德福韦临床用于治疗乙肝，对于耐拉米夫定的患者有效，但其口服生物利用度仅12。Gilead 公司开发的羧酸酯类前药阿德福韦酯提高了渗透能力，经过胃肠系统到达肝脏代谢成阿德福韦，口服生物利用度提高到59。,药物脂溶性及生物利用度,例三：酮洛芬是一种非甾体抗炎药，具有解热、镇痛及消炎作用，由于分子中的羰基在生理pH条件下容易离子化而导致其脂溶性较低，血脑屏障渗透性不高，限制了药物进入脑部作用位点。文献介绍了其羧酸酯前药DAKG，脂溶性为酮洛芬的1400倍，血脑屏障的渗透性提高了50倍。,