8外源化学物致突变作用8-1.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章,外源化学物致突变作用,1/65,普通毒性作用,特殊毒性作用,（,致畸、,致突变、,致癌）,“,三致,”,作用,2/65,致突变作用,-,造就了,“,蜘蛛侠,”,？,3/65,4/65,5/65,6/65,7/65,8/65,9/65,10/65,2,千克重太空茄,经历过太空遨游辣椒种子，经,宇宙射线,照射大多发生了,遗传性基因突变,。,太空椒培育利用了可遗传变异：基因突变,现实生活中,11/65,目标要求,掌握：,遗传毒理学相关概念；化学毒物致突变类型；观察化学致突变物作用基本方法。,熟悉：,化学毒物致突变作用及其后果,.,了解：,机体对致突变作用影响,.,12/65,第一节 概述,13/65,案例,1,食品致突变性,人类食物中存在一些致突变化合物。在这些化合物中，除了原来就存在食品中外，有相当一部分是在烹调加工过程中形成。,氨基酸经过热解作用可产生致突变杂环胺类物质。,单糖、游离氨基酸及肌酸或肌酸酐热解也可形成致突变物。,14/65,烹调加工食品致突变物形成与烹调方法、烹调条件、食品成份和类型等各种原因相关。,油煎食品致突变性最大。其次是烘制和烤制食品，煮、炖和生食食品致突变性最小。,烹调用油,能够提供致突变物,前体物质及,N,杂环等。,蛋白质含量最高肉类在烹调时可形成大量致突变物。这是因为蛋白质热解时可形成许多,含氮杂环物质，提供了致突变物前体。,15/65,案例,2,化装品致突变性,因为育发、染发、烫发、脱发、美乳、健美、除臭、祛斑和防晒化装品属于特殊用途化装品。因为配方中含有特殊功效成份如,育发剂中含有氮芥、染发剂中含有邻苯二胺，,这些物质在表达功效同时，常含有强致突变性，其安全性日益收到重视。卫生部对特殊用途化装品安全性评价有明确要求，,Ames,试验是试验组合中必做项目。,16/65,问题,上述两个案例对学习化学致突变作用有什么样启发？,怎样检测食品中致突变物？需要注意什么问题？,Ames,试,验原理及应用价值？,17/65,DNA,转录,翻译,复制,逆转录,RNA,复制,RNA,蛋白质,为何儿女与父母非常相像？,1.,遗传,(heredity),：,生物物种能够经过各种繁殖方式来确保世代间生命延续,这个过程就是遗传。,2.,变异,(variation),：,亲子之间或子代个体之间出现不一样程度差异,称为变异。,意义：遗传使物种保持相对稳定，变异使物种不停进化。,18/65,突变,诱发突变,自发突变：物种进化,人类健康危害,新品种培育、选择、改良,发生过程长，频率低,发生过程短，频率高；可为人类利用，也可能对人有害,物理、化学、生物等环境原因引发。,3.,突变,(,mutation),：,遗传物质本身改变及引发变异。,19/65,4.,遗传毒理学,（,genetic toxicology,）,研究化学、物理原因及生物原因等对,DNA,及活细胞遗传过程作用，以及人类接触致突变物可能引发健康效应。,研究内容,研究致突变作用机理,寻找敏感检测系统发觉和探究致突变物,提出评价致突变物健康危害方法,20/65,突变是致突变作用后果。,致突变物,（,mutagen,）：,能引发突变物质，又称诱变剂,21/65,遗传毒性,（,genetic toxicigy,）,：,对基因组损伤能力，包含对基因组毒作用引发,致突变性,及其它,各种不一样效应,，如原发性,DNA,损伤等。,致突变性,（,mutagenicity,）：,引发遗传物质发生突变能力。,二者现有联络又有区分。,22/65,案例,3,镰刀型细胞贫血病,镰刀型细胞贫血病是一个血液红细胞为镰刀状严重疾病。其特点使患者血红蛋白,-,亚基,N,端第六个氨基酸残缺是缬氨酸，而不是正常谷氨酸残基。,正常血液红细胞为光滑圆形，他们能顺利经过血管，运输氧到全身各个部位。,镰刀状细胞在血液中不易移动，而且变硬和有黏性，易形成块而引发血管堵塞。血管堵塞可引发疼痛、严重感染和器官损害,。,23/65,镰刀状细胞贫血是遗传性疾病，并伴随终生。患者从双亲遗传了两个镰状细胞基因。假如双亲遗传基因一个是正常基因，一个是镰状细胞基因，则称为镰状细胞特征。与贫血患者一样，可传给下一代。,发生率,8/1000000,，仅在一些人种中有较高发生率，比如非洲裔美国人为,1/600,。,24/65,问题,镰刀型细胞贫血病发生原因是什么？,突变特点是什么？突变有哪些类型？突变有什么样后果？,25/65,第二节 外源化学物致突变类型,26/65,遗传物质损伤性,质和程度：,基因突变,染色体结构改变,染色体数目改变,从机理角度分为：,以,DNA,为靶损伤（包含基因突变和染色体畸变）,不以,DNA,为靶损伤,(,染色体数目异常）,突变类型,27/65,一、基因突变（,gene mutation,）,1.,概念：,基因中,DNA,序列改变,。亦称点突变，是组成一个染色体一个或几个基因发生改变，不能用光学显微镜直接观察。,2.,类型：,（,1,）依据基因结构改变分类：,碱基置换、移码突变,28/65,（一）碱基置换（,base substitution,）,错误配正确碱基在下一次,DNA,复制时按正常规律配对，于是原来碱基对被错误碱基对所置换。,某一碱基配对性能改变或脱落所致突变。,转换：,同类碱基间取代。,颠换：,不一样类碱基间取代。,29/65,碱基置换结果（补充）,造成一个三联体密码子改变。取决于替换特定氨基酸及其蛋白质一级结构中所处位置。,同义突变：,一个氨基酸可有,2-6,种密码子，当密码子一个碱基被另一个碱基取代时，密码子意义能够没有改变，即为同义突变。,错义突变：,当密码子一个碱基被另一个碱基取代时，密码子意义改变，成为另一个氨基酸密码子。,无义突变：,碱基取代结果，,使,mRNA,上密码子转为终止密码,UAG,、,UAA,、,UGA,，出现无义突变，使翻译过程终止，肽链延长提前结束。,终止密码突变：,碱基取代结果，使,mRNA,上终止密码转变成某种氨基酸密码，合成肽链将延长到出现第二个终止密码才结束。,30/65,Tyrosine(Tyr),酪氨酸,Serine(Ser),丝氨酸,31/65,在,DNA,碱基序列中，发生一对或几对（,3,对除外）碱基降低或增加,以致从受损点开始碱基序列完全改变,形成错误密码,并转译成为不正常氨基酸,。,后果：产生无义密码，易形成致死性突变。,（二）移码突变,(frameshift mutation),32/65,注 意,假如降低或增加碱基对刚好是,3,对，,称为密码子缺失或插入，基因产物肽链中仅降低或增加一个氨基酸，其后果与碱基置换相同。,33/65,）,按照突变方向分类（补充）,（）正向突变,改变了野生型性状突变。是造成基因产物正常功效丧失突变,。,（）回复突变,突变体能够经过第二次突变恢复失去野生型性状。这种第二次突变称为回复突变。使基因产物功效恢复突变。,34/65,3,）依据突变后果分类,同义突变,错义突变,无义突变,35/65,基因突变案例,白化病,突变,-,黑色素生成缺点,-,眼、毛发色素缺乏,发病率，,2/1000,常染色体隐性遗传,36/65,全色盲，双色盲，,色弱（红绿蓝三原色）,发病率，男性,7%,，,女性,0.49%,X,染色体隐性遗传,尚无有效治疗方法,（色盲矫正隐形眼镜，,改进色觉,提升色调分,辨能力）,基因突变案例,色盲症,37/65,38/65,基因突变案例,多毛症,多毛症基因曾是人类身上一个“失传基因”。当远古时代人类还是长满毛发灵长类动物时，身上就存在着这种基因，但当人类渐渐进化后，这种基因变得不再需要，就开始发生突变而“关闭”。然而丹尼家族不知何故，他们体内被“关闭”多毛症基因现在又被“打开来了”。,“狼人综合征”非常罕,见，患病概率只有,100,亿分之,一，且没有根治方法。,丹尼一家五代人都患有这种“狼人综合征”，他和,26,岁哥哥拉里从小便被当成“怪物”，被关进笼子中四处展出。,39/65,点突变,-,镰刀型红细胞贫血,正常红细胞,镰刀型红细胞,40/65,血红蛋白基因发生碱基对置换，造成红细胞形状改变。,41/65,二、染色体畸变,(chromosome aberration),1.,概念：,指染色体结构改变,由染色体或染色单体发生断裂及断裂不正确重接所致。,普通可用光学显微镜检验适当细胞,有丝分裂中期,染色体来发觉。细胞学检测可发觉染色体断裂及由断裂所致各种重排。,42/65,2.,染色体畸变分类,电离辐射,DNA,复制,染色单体型,畸变,染色体型,畸变,43/65,类 型,染色体结构异常,缺失：,染色体上缺失了一个片段。,重复：,在一套染色体里，同一个染色体片段出现不只一次。,倒位：,当染色体发生两次不一样部位断裂时，中间片段倒转,180,再重接，形成倒位。,易位：,一个染色体片段位置改变。,44/65,内 互 换,正常,末端缺失,中间缺失,着丝点环和断片,无着丝点环,臂间倒位,间 互 换,正常,双着丝点和断片,对称交换,染色体畸变,45/65,畸变后果,稳定性染色体畸变：,因为仍含有着丝点，能进行有丝分裂，细胞复制不受影响，畸变能够稳定存在，在机体或细胞群传递。,包含缺失、臂间倒位、重复、平衡易位。,非稳定性染色体畸变：,在细胞分裂过程中轻易丢失，造成遗传物质或有丝分裂机械障碍造成细胞死亡。,包含双中心粒染色体、无中心粒片段畸变、环状染色体畸变等。,46/65,三、非整倍体和多倍体,染色体数目异常,Normal human Karyotype:46,XY,47/65,三、非整倍体和多倍体,染色体数目,改变，又称基因组突变。,染色体数目标异常以二倍体细胞为标准进行命名。,非整倍体,(aneuploidy),：,指增加或降低,一条或几条,染色体,;,如单体、三体、四体、缺体等，因为有丝分裂或减数分裂过程中染色体不分离造成。,48/65,多倍体,(polyploidy),指,染色体数目成倍增加,。三倍体、四倍体，因为细胞核分裂和细胞分裂不一样时所致。,49/65,类型,公式,染色体组,整倍体,单倍体,n,(ABCD),二倍体,2n,(ABCD)(ABCD),三倍体,3n,(ABCD)(ABCD)(ABCD),四倍体,4n,(ABCD)(ABCD)(ABCD)(ABCD),非整倍体,单体,2n-1,(ABCD)(ABC),三体,2n+1,(ABCD)(ABCD)(A),四体,2n+2,(ABCD)(ABCD)(AA),双三体,2n+1+1,(ABCD)(ABCD)(AB),缺体,2n-2,(ABC)(ABC),注：,A,、,B,、,C,、,D,代表非同源染色体,染色体数目异常基本类型,50/65,Down,综合征：有三条,21,染色体，染色体数目为,47,条，为非整倍体。,唐氏临床特征为,：,严重智力低下，独特面部和身体畸形,(,如宽眼距，低鼻梁，肌无力，肢体短小，及贯通手等,),，先天性心脏病，消化道畸形等，白血病发病率比普通人要高得多。,患者平均寿命在,30,岁左右。,51/65,第三节 外源化学物致突变作用机制及后果,52/65,化学物质致突变靶点,诱导基因突变和染色体畸变靶分子：,DNA,诱导染色体数目改变靶部位：有丝分裂或减数分裂成份，如纺锤丝。,致突变机制：,DNA,损伤修复突变,53/65,一、引发突变,DNA,改变（以,DNA,为靶直接诱变）,DNA,损伤：,致突变物引发,DNA,改变,理化性质发生改变，,能够表现为水解、脱,嘌呤、脱嘧啶、异构,互变、碱基旋转、解,离，以及环境原因。,54/65,(,一,),碱基损伤,1.,碱基错配：,烷化剂：,提供甲基或乙基（乙基亚硝基脲）与,DNA,共价结合。,易烷化位置：,鸟嘌呤,N,7,位，,O,6,位；腺嘌呤,N,1,位，,N,3,位，,N,7,位。,结果：,错配，改变,DNA,二级结构。,55/65,2.,平面大分子嵌入,DNA,链,嵌入剂：,一些大分子多环平面结构能嵌入,DNA,单链碱基之间或,DNA,双螺旋结构相邻多核苷酸链之间。,机制：,共价结合,常见嵌入剂：,9-,氨基丫啶（移码突变物）,后果,：碱基正确缺失或额外碱基正确插入。,56/65,3.,碱基类似物取代,在,DNA,复制（,DNA,合成期）时掺入并与互补链上碱基配对，引发碱基置换突变。,2-,氨基嘌呤取代鸟嘌呤,4.,碱基化学结构改变或破坏,对碱基产生氧化作用，破坏碱基结构，还可引发链断裂。,亚硝酸盐能使腺嘌呤和胞嘧啶发生氧化性脱氨，对应生成次黄嘌呤和尿嘧啶。,57/65,1.,二聚体形成,紫外线和一些化学物作用于机体或细胞后，,DNA,同一条链上两个相邻嘧啶核苷酸共价连接，形成嘧啶二聚体。,后果：阻止,DNA,复制，引发细胞死亡。,(,二,)DNA,链受损,58/65,2.DNA,加合物和交联分子形成,化学物或其活化产物是亲电子剂，易与蛋白质或核酸等生物大分子中亲核集团（,OH,、,-SH,、,-N,等）发生,共价结合,，形成加合物或者交联分子。,后果：,DNA,加合物：,活化癌基因，影响调整基因和抑癌基因表示；,DNA,DNA,交联：,在,DNA,复制中不能解离，能够引发,DNA,复制和转录停顿，细胞死亡；,DNA,蛋白质交联：,突变,59/65,二、引发突变细胞分裂过程改变,不以,DNA,为靶间接诱变，主要为非整倍体和多倍体产生。,包括染色体分离异常中细胞分裂过程改变：,纺锤体、微管蛋白合成与聚合、微管结合蛋白合成与功效发挥、细胞分裂纺锤纤维功效发挥、与着丝粒相关蛋白质作用、极体复制与分离、减数分裂时同源染色体联合配对和重组等。,60/65,非整倍体和多倍体产生机制是相同，只是程度不一样。研究主要见于纺锤体。,1.,与微管蛋白二聚体结合：,秋水仙碱妨碍微管正确组装抑制细胞分裂,2.,与微管巯基结合：,甲基汞细胞分裂部分抑制非整倍体,3.,已组装好微管受损：,秋水仙碱，灰黄霉素，长春新碱微管解聚,61/65,三,.,其它改变对酶促过程作用,对,DNA,合成和修复相关酶系统作用可间接造成,DNA,损伤，诱发基因突变或染色体畸变。,化学毒物靶分子：,光修复光裂合酶，切除修复,DNA,糖基酶和切除核酸酶。,62/65,四、突变后果,个体表现,遗传,63/65,(,一,),生殖细胞突变,1.,致死性突变,造成死胎，影响后代数量而非质量。,2.,非致死,性突变,影响后代质量。,显性遗传：,造成下一代遗传病发生率增加或新病种出现。,隐性遗传：,增加下一代基因库遗传负荷。,64/65,(,二,),体细胞突变,肿瘤,衰老,动脉粥样硬化,致畸等,65/65,