所有的低分子肝素都相同吗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,低分子肝素抗凝机制,低分子肝素不同的原因,低分子肝素的循证证据,总结,低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子,Xa,和凝血因子,IIa,失活而起到抗凝作用,低分子肝素,以及超低分子肝素,肝素（普通肝素）,使凝血因子,IIa,失活至少需要,18,个糖单位,抗,Xa/,抗,IIa,比,=1:1,ATIII,ATIII,IIa,Xa,ATIII,IIa,Xa,使,Xa,失活的活性更强，而且对凝血因子,IIa,的作用较小,依诺肝素,抗,Xa/,抗,IIa,比,=34:1,不同的,LMWHs,有不同的生产工艺,导致特殊的化学特征，且每种,LMWH,具有唯一性,引起生物学,/,药理学的不同,临床疗效和安全性的差异,*因此，每一种,LMWH,都应该根据自己的临床研究证据来使用,低分子肝素不同的原因:,生产工艺和化学结构的,差异带来不同的临床疗效和安全性,1525%1,6-脱水环，产生更好的抗炎抗凝效能,依诺肝素,15-25%,1,6-脱水环,LMWH,40-50%,1,6-脱水环,LMWH,7%,1,6-脱水环,半抑制浓度,IC,50,（mg/kg）,Http:/www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.Last accessed July 27,2007,1,6-,脱水环出现频率的差异，是依诺肝素与其他相似化合物的差异所在,不仅是识别依诺肝素的标志，也对药理学作用有很大影响，,克赛有效减少脂多糖（LPS）产生，更佳抗炎效能更佳，,(vWF,48 h,-vWF,0 h,),vWF(%),100,80,60,40,20,0,P=,0.0006,NS,依诺肝素,1 mg/kg(100 IU anti-Xa/kg),每日二次,达肝素,120 IU anti-Xa/kg,每日二次,UFH,5000 IU anti-Xa i.v.,静注，随后,aPTT,监测下持续静滴,vWF,血清水平是,NSTE-ACS,患者,1,月时临床结局,的独立预测因子,ARMADA,研究：依诺肝素组,vWF,因子释放最少，,更好地抑制血小板聚集（,vs.UFH,和达肝素）,依诺肝素，与众不同的LMWH,良好的药理学特性,良好的生物利用度和清除半衰期,8-11,8Jinhaxh RJ,et al.J.Med.Chem;1990;33;1630-1645,9Collionon F,et al.Thromb Haemost 1995;73(4):630-640,10Http:/www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.Last accessed July 27,2007,11Adapted Fareed J,et al.Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057,克赛具有更强及更长的抗Xa抑制作用,12,13,依诺肝素，与众不同的LMWH,良好的药理学特性,12Adapted Fareed J,et al.Clin Pharmacokinet 2003;42(12):1043-1057.,13Adapted from Fareed J et al.Seminars in thrombosis and hemostasis 2004 volume 30,supplement 1,88-104,依诺肝素，与众不同的LMWH,最充分的循证医学证据,抗凝领域超过10年的循证医学证据,14-20,14Cohen M,et al.Circulation.2000;102:-826.,15Cohen M,et al.J Thromb Thrombolysis.2000;10:241-246.,16Simoons ML,et al.Eur Heart J.2001;22:13.,17Montalescot G,et al.N Eng J Med 2006;355(10):1006-17.,18 The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62.,19Sherman DG,et al.Lancet 2007;369:1347-55.,20The SYNERGY Trial Investigators.JAMA 2004;292:45-54,最充分的循证医学证据,FRAXIS (那屈肝素),n,=3468,FRIC (达肝素),n,=1482,TIMI 11B(依诺肝素),n,=3910,ESSENCE,(,依诺肝素,),n,=3171,RRR,-20%,-15%,-10%,-5%,0%,5%,10%,15%,20%,0%,3.9%,-14.9%,-16.2%,低分子肝素占优,UFH占优,相对风险比,(RRR),显著性,NS,P,=0.03,P,=0.02,NS,14天的复合终点,从不同的生产工艺到不同的临床效果，依诺肝素是唯一在NSTE ACS随机对照研究中被证明优于UFH的 LMWH,21-25,21Cohen M.Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21.,22 The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62.,23 Klein W,et al.Circulation 1997;96:61-8.,24Antman EA,et al.Circulation 1999;100:1593-601.,25Cohen M,et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,TIMI 11B,(n=3910),23.8%,P=0.026,48,小时即显著减少复合终点事件发生危险,死亡、MI或紧急血运重建,相对风险降低,显著降低NSTE ACS患者近期临床风险,显著降低,14,天复合终点危险,16.2%,P=0.02,ESSENCE,(n=3171),死亡/MI/再发心绞痛,相对风险降低,14.9%,P=0.029,TIMI 11B,(n=3910),死亡/MI/紧急血运重建,相对风险降低,ESSENCE,(n=2915),INTERACT,(n=639),TESSMA-PCI,(n=445),10%,P=0.022,62%,P=0.005,39%,P=0.024,短期使用，在,UA/NSTEMI,患者中的显著获益可持续,1,年或以上：,1年时死亡/MI/再发心绞痛,相对风险降低,1年时死亡或MI,相对风险降低,2.5年时死亡/非致死性MI,相对风险降低,显著降低NSTE ACS患者远期临床风险,TESSMA,(n=6646),10%,P=0.008,1年时死亡/MI/UR,相对风险降低,15%,P=0.02,44%,P=0.031,ESSENCE,(n=3171),INTERACT,(n=746),显著降低,30,天时终点事件,死亡、MI或再发心绞痛,相对风险降低,死亡和非致死性MI,相对风险降低,死亡/再发心梗/严重出血,STEMI抗凝治疗多项临床研究(27,000例患者)的荟萃分析：权衡有效性和安全性,依诺肝素优于普通肝素,P=0.018,Murphy SA,et al.Eur Heart J.2007 Sep;28(17):2077-86.,与UFH相比，每1000例接受依诺肝素治疗的STEMI患者：,减少各种缺血事件,28,次,减少非致死性MI,15,次,减少紧急血运重建,7,次,减少死亡,6,次,仅增加非致死性大出血,4,次,不增加非致死性颅内出血,转化为实践:,依诺肝素较UFH显著降低主要终点事件，且优势在早期48小时即显示出来,相对风险:0.83,(0.770.90),p0.0001,依诺肝素,UFH,天,主要终点事件(%),相对风险,:0.90,(0.801.01)p=0.08,相对风险,:0.77,(0.71 0.85)p0.0001,48 h,8天,RRR17%,0,5,10,15,20,25,30,0,3,6,9,12,15,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,2,8,仅3例失访,主要终点事件：死亡/非致死性MI,依诺肝素较UFH显著降低死亡/MI的优势持续至1年时,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,50,100,150,200,250,300,350,400,依诺肝素,UFH,HR0.92(0.86 to 0.98)P=0.01,15.8%,17.0%,9.9%,12.0%,RR0.83(0.77 to 0.90)P0.0001,主要终点事件(%),天,获取 99%的ITT人群1年随访资料(依诺肝素 N=10,153;UFH=10,122),主要研究终点：死亡/MI,VTE防治领域，克赛与其他LMWH相比更多循证，更多适应证,1-3,用于VTE预防,制动的内科急症患者,接受大型骨科、普外科及腹部手术的患者,用于治疗DVT/PE,1.Lovenox(enoxaparin sodium injection)Prescribing information.Bridgewater,NJ:Aventis Pharmaceuticals Inc;2007,2Fragmin(dalteparin sodium injection).Prescribing information.Kalamazoo.Mich:Pharmacia 2004,3.Fraxiparine(nadroparin calcium injection)Product Monograph.GlaxoSmithkline Inc;2007,1996 PRIME内科住院患者,1999 MEOENOX内科急症患者,2002 Hillbom急性缺血性脑卒中患者,2004 PRINCE心肺疾病患者,2006 PREVAIL急性缺血性脑卒中患者,2007 EXCLAIM 内科急症患者,更多高质量循证,更多适应证,最广泛的适应症,低分子肝素是不同的，只有依诺肝素拥有以下特征：,独特的指纹结构，无法仿制,良好的药理学特性,最广泛的循证医学证据,最广泛的适应症,权威共识,美国药品与食品管理局（,FDA,）,1,“,FDA,提醒医生和其他卫生专业人员关于,LMWH,应用的要点，某一特定,LMWH,不能与其他,LMWH,互换”,美国胸内科医师学会（,ACCP,）,2,“,LMWH,是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，,并且在临床应用时不可相互替代”,国际血管医学联盟,2006,专家共识（,ICS,）,3,“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的,LMWH,是不同的药物制剂。,LMWH,各自特定的适应证需要通过临床的确认,对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（,WHO,）,4,“本机构认为所有的,LMWHs,在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗,Xa:IIa,比等,”,谢谢！,