血管靶向治疗基础知识.ppt

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Hunter,1787,一些德国病理学家观察到部分,人类肿瘤高度血管化,从而提出,新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用,1,1800,里程碑的发表,:Judah Folkman,提出,肿瘤生长,是依赖血管生成的,2,1971,1990s,Dvorak.H.F,及其同事,发现了,VPF/VEGF,Ferrara.N,与他的同事,确立了,VEGF,的重要地位,1983&1989,什么是血管生成？,血管生成,（,angiogenesis,）,是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。,血管生成的过程,当局部区域的现有血管膨胀时，血管发生即可开始,血管发生区域的基底膜和,ECM,被,蛋白水解酶（,MMP,-9,）,降解，内皮细胞和平滑肌,细胞发生迁移,增殖的内皮细胞先后进入血管周隙，形成迁移柱。这些迁移柱最终形成一个分化,区带，内皮细胞在该区带改变形状并形成管腔,成人的正常和病理血管生成,成人的正常血管生成活性受到严格调控，仅为某些特定生理过程所必需：,月经周期（子宫内膜和卵泡发育）,伤口愈合,脂肪沉积,毛发生长,锻炼后的肌肉重塑,血管生成过度或异常的血管生成在许多疾病中起着重要作用，如肿瘤,肿瘤的血管系统,病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其,促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱,通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常,Adapted from McDonald 2003.Reproduced with permission from,Nature Medicine,.,血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关,Adapted from Poon RT-P,et al.J Clin Oncol 2001;19:120725,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,前肿瘤期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管侵犯,静息微转移,明显转移灶,(,无血管期,),(,血管形成开关开启,),(,肿瘤血管化,),(,肿瘤细胞侵犯血管,),(,在远端器官的种植,),(,继发血管形成,),一、血管生成与肿瘤,二、,VEGF,和血管生成,三、抗,VEGF,与肿瘤治疗,血管生成的调控与,VEGF,血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。,在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（,VEGF,），它是一种促血管生成因子。,血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动,VEGF,和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关,什么是,VEGF?,血管形成的关键因子,刺激内皮细胞的生长,也称为,VEGF-A,相关分子：,VEGF-B,C,和,D,胎盘生长因子,(PlGF),同型二聚体糖蛋白,分子量,:45,000Da,与,VEGF,受体,-2,和肝素结合,四种分子类型,VEGF,121,VEGF,165*,VEGF,189,VEGF,206,*,Predominant molecular species,VEGF,受体,在血管内皮细胞和骨髓源性细胞表面可见受体结合,VEGF,。这些酪氨酸激酶受体（,RTKs,）具有如下结构：,一个细胞外域，该细胞外域含有结合,VEGF,的七个免疫球蛋白样区域,一个跨膜区,一个保守的细胞内域，该细胞内域为酪氨酸激酶,VEGF,结合两种受体：,VEGF,受体,-1,（也称为,Flt-1,）,VEGF,受体,-2,（也称为,Flk-1,或,KDR,）,当,VEGF,与这些受体结合时，这些受体继而在胞内产生信号,VEGF,表达和释放的调控,在许多恶性肿瘤中，,VEGF,也可通过特异性转化事件得以上调，如癌基因激活和肿瘤抑癌基因的突变,缺氧和生长因子分泌在,VEGF,释放中共同起着协调作用,白细胞是,VEGF,的另一种循环来源,VEGF,在肿瘤血管生成控制中起着主要作用,VEGF,与,VEGF,受体,-2,相结合并激活了一系列信号途径，,从而导致下列效应：,促进血管存活,1-4,血管形态异常，增加血管通透性,5-7,刺激新生血管生长,1-3,8,References:1.,Bergers G et al.,Nat Rev Cancer.,2003;,3,:401-410.,2.,McMahon G.,Oncologist.,2000;,5,(suppl 1):3-10.,3.,Rosen LS.,Cancer Control.,2002;,9,(suppl 2):36-44.,4.,Gerber HP et al.,J Biol Chem.,1998;,273,:30336-30343.,5.,Jain RK.,Nat Med.,2001;,7,:987-989.,6.,Jain RK.,Science.,2005;,307,:58-62.,7.,Gerber HP et al.,Cancer Res.,2005;,65,:671-680.,8.,Baluk P et al.,Am J Pathol,.2004;,165,:1071-1085.,VEGF,对于现存肿瘤血管的作用,*,1.VEGF,促进血管存活,给肿瘤提供氧气和营养物质,1,2,如果缺乏,VEGF,，微血管会碎裂，,内皮细胞会凋亡,3,*,The effects of VEGF have been observed primarily in preclinical models.,References:1.,Hicklin DJ et al.,J Clin Oncol.,2005;,23,:1011-1027.,2.,Ferrara N.,Endocr Rev.,2004;,25,:581-611.,3.,Erber R et al.,FASEB J.,2004;,18,:338-340.,4.,Baluk P et al.,Curr Opin Genet Dev.,2005;,15,:102-111.,Existing tumour vessel nourishing a tumour,4,Adapted from Baluk 2005.,4,Reproduced with permission from,Current Opinion in Genetics&Development.,Copyright 2006.,VEGF,对于现存肿瘤血管的作用,2.,增加血管通透性，形成异,常血管网,VEGF,促进血管渗漏，因而增加,血浆蛋白渗出，组织间液压,1-4,References:1.,Jain RK.,Science.,2005;,307,:58-62.,2.,Jain RK.,Nat Med.,2001;,7,:987-989.,3.,Gerber HP et al.,Cancer Res.,2005;,65,:671-680.,4.,Carmeliet P.,Nature,.2000;,407,:249-257.,Multiple intercellular openings of 1 to 5 mm,4,Adapted from Carmeliet 2000.,4,Reproduced with permission from,Nature.,Copyright 2006.,VEGF,对新生血管的作用,3.,刺激血管新生,新生血管形成贯穿肿瘤生长全过程，其形成依赖于,VEGF,1,研究表明，,VEGF,能在几天内诱导血管芽生，,1,周内使血管密度增加,1,倍,2,References:1.,Gerber HP et al.,J Biol Chem.,1998;,273,:30336-30343.,2.,Baluk P et al.,Am J Pathol.,2004;,165,:1071-1085.,VEGF-induced vascular sprout,Adapted from Baluk 2005.Reproduced with permission from,Current Opinion in Genetics&Development.,VEGF,在整个肿瘤生命周期都表达,PIGF,PD-ECGF,Pleiotrophin,bFGF,TGFb-1,bFGF,TGFb-1,bFGF,肿瘤生长,TGFb-1,PIGF,PIGF,PD-ECGF,bFGF,TGFb-1,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,VEGF,在许多肿瘤中，,VEGF,水平与预后差相关,瘤内的微血管密度被视为众多实体恶性肿瘤的独立预后因子,肿瘤,VEGF,高表达和肿瘤进展或存活不佳之间存在密切关系,循环,VEGF,水平（主要指依赖于肿瘤分泌的,VEGF,）是判断肿瘤状态的一种有用监测手段,小 结,VEGF,是血管生成过程中的关键因子。,VEGF,可刺激肿瘤新生血管形成；,VEGF,诱导形成的肿瘤血管是,高度,异常的，,VEGF,是不成熟血管存活的关键因素,VEGF,/,VEGF,受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点,一、血管生成与肿瘤,二、,VEGF,和血管生成,三、抗,VEGF,与肿瘤治疗,VEGF,是抗肿瘤治疗的靶点,肿瘤需要肿瘤血管提供有效的氧和营养物质供应方能生长,在肿瘤的发展中，,VEGF,是血管生成的关键驱动因子,强有力的证据提示，抑制,VEGF,的活性可显著改变恶性肿瘤的自然进程，从而使得,VEGF,成为抗肿瘤治疗的重要靶点。,靶向,VEGF-VEGF,受体系统的方法,抑制,VEGF,及其受体的策略包括：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度,破坏,VEGF,受体的信号系统,主要方法：,抗,-VEGF,抗体,抗,-VEGF,受体抗体,小分子酪氨酸激酶抑制剂,其他方法,以,VEGF,通路为靶向的药物,VEGF,VEGF,受体,-2,正离子通道,通透性,抑制,VEGF,的抗体,(e.g.Avastin,),抑制,VEGF,受体,的抗体,可溶性,VEGF,受体,(VEGF-TRAP),抑制,VEGF,受体的小分子,(TKIs)(e.g.PTK-787),核糖体,(,血管形成酶,),P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,迁移，通透性，,DNA,形成，生存,淋巴血管形成,血管形成,Avastin,精确抑制,VEGF,.,持续,表达的,VEGF,是肿瘤血管,生成,和,肿瘤进展的,关键介导因子,贝伐单抗,独特的作用机制,持续抑制肿瘤生长和转移,早期效应,持续效应,贝伐单抗抑制肿瘤生长作用机制,VEGF,对肿瘤血管的作用,1.,促进血管存活,2.,血管形态异常，增加血管通透性,3.,刺激新生血管生长,VEGF,抑制剂对肿瘤血管的作用,1.,现存肿瘤微血管结构退化,2.,存活血管正常化,3.,抑制新生血管生长,1.,抗,VEGF,作用：肿瘤血管退化,1.,抗,VEGF,可导致现存肿瘤微血管结构退化,VEGF,抑制,24,小时内,:,肿瘤血管血流减少,1,抑制,VEGF,信号通路，导致肿瘤血管迅速直接的改变和退化,1-3,抗,VEGF,治疗显著降低肿瘤微血管密度,4,References:1,.Inai T et al.,Am J Pathol,.2004;,165,:35-52.,2.,Baluk P et al.,Curr Opin Genet Dev,.2005;,15,:102-111.,3.,Tong RT et al.,Cancer Res,.2004;,64,:3731-3736.,4.,Willett CG et al.,Nat Med.,2004;,10,:145-147.,1.,抗,VEGF,作用：肿瘤血管退化,VEGF,抑制,24,小时内,:,肿瘤血管血流减少,1,*Anti-VEGF agent:AG013736(VEGF tyrosine kinase inhibitor);terminal half-life of 2 to 5 hours.,2,References:1.,Inai T et al.,Am J Pathol,.2004;,165,:35-52.,2.,Rugo HS et al.,J Clin Oncol,.2005;,23,:5474-5483.,Adapted from Inai 2004.,1,Reprinted from,Am J Pathol,2004,165:35-52 with permission from the American Society for Investigative Pathology.,Control Anti-VEGF therapy*,1.,抗,VEGF,作用：肿瘤血管退化,抑制,VEGF,信号通路，导致肿瘤血管迅速直接的改变和退化,在临床前模型中：,VEGF,抑制,24,小时内,:,腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,1,3,4,*,在,7,天的,VEGF,抑制后：肿瘤血管减少可达,80%,1,3,1,Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005,2,Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al.2004;64:3731-3736;permission conveyed through Copyright Clearance Center,Inc.,3,Inai,et al.Am J Pathol 2004;,4,Erber,et al.FASEB J 2004,在小鼠模型中快速的血管退化,2,*Anti-VEGF agents:VEGF-Trap and AG013736,Anti-VEGF agent:DC101(a VEGF receptor-2 antibody),1.,抗,VEGF,作用：肿瘤血管退化,抗,VEGF,治疗显著降低肾癌患者肿瘤微血管密度,MVD,after a single infusion of anti-VEGF therapy,*,Phase I,open-label study of bevacizumab(monoclonal antibody to VEGF)in 6 patients with primary and locally advanced rectal cancer.,Reference:,Willett CG et al.,Nat Med.,2004;,10,:145-147.,Pretreatment,Day 12,2.,抗,VEGF,作用：存活血管正常化,1,*,*,Anti-VEGF agent:AG013736(VEGF tyrosine kinase inhibitor);terminal half-life of 2 to 5 hours.,2,References:1.,Inai T et al.,Am J Pathol.,2004;,165,:35-52.,2.,Rugo HS et al.,J Clin Oncol,.2005;,23,:5474-5483.,Adapted from Inai 2004.,1,Reprinted from,Am J Pathol,2004,165:35-52 with permission from the American Society for Investigative Pathology.,血管形态、大小、通透性正常化,1,2,降低组织间液压,3,4,提高氧合作用,3,2.,抗,VEGF,作用：存活血管正常化,“Normalised”tumour vasculature,Abnormal vasculature,Normal vasculature,Reference:,Jain RK.,Nat Med.,2001;,7,:987-989.,Adapted from Jain 2001.,2.,存活血管正常化：利于化疗药物分布,1,2,Avastin,治疗后，肿瘤内,CPT,-11,浓度增加了,46%,2,*,*,In a preclinical model.,References:1.,Willett CG et al.,Nat Med.,2004;,10,:145-147.,2.,Wildiers H et al.,Br J Cancer.,2003;,88,:1979-1986.,抑制,VEGF,，破坏血管新生,血管新生是肿瘤进一步生长和微转移所必须的,1,抑制,VEGF 24,小时内，即显示内皮细胞增殖和迁移受抑制，从而抑制新生血管芽生,2,3,临床前模型中，抗,VEGF,治疗对,20,种肿瘤细胞系和,13,种肿瘤类型有抑制作用,4,3.,抗,VEGF,作用：抑制血管新生,*,Anti-VEGF agent:SU11248(VEGF tyrosine kinase inhibitor).,References:1.,Gerber HP et al.,Cancer Res,.2005;,65,:671-680.,2.,Baluk P et al.,Curr Opin Genet Dev.,2005;,15,:102-111.,3.,Inai T et al.,Am J Pathol.,2004;,165,:35-52.,4.,Warren RS et al.,J Clin Invest.,1995;,95,:1789-1797.,3.,抗,VEGF,作用：抑制血管新生,Control,肿瘤细胞种植后缺氧环境下血管新生,Anti-VEGF therapy*,*Anti-VEGF agent:SU11248(VEGF tyrosine kinase inhibitor).,Reference:,Osusky KL et al.,Angiogenesis,.2004;,7,:225-233.,Before LLC implantation,1 day after implantation,6 days after implantation,9 days after implantation,Before LLC implantation,1 day after implantation,6 days after implantation,9 days after implantation,Adapted from Osusky 2004.Reproduced with permission from,Angiogenesis,.,3.,抗,VEGF,作用：抑制血管新生,临床前模型研究显示，抗,VEGF,作用抑制肿瘤血管新生，进一步抑制肿瘤生长：,结直肠癌生长抑制,3,*,Anti-VEGF agents:VEGF-Trap and AG013736.,References:1,.Baluk P et al.,Curr Opin Genet Dev.,2005;,15,:102-111.,2.,Inai T et al.,Am J Pathol.,2004;,165,:35-52.,3.,Warren RS et al.,J Clin Invest.,1995;,95,:1789-1797.,Up to 90%reduction in growth of human colorectal cancer xenografts in mice,3,Tumour volume(mm,3,),小结,抑制,VEGF,及其受体的策略可以分为：降低有活性的游离,VEGF,浓度和破坏受体信号系统,抑制,VEGF,可阻止肿瘤血管生成，并诱导血管退化和肿瘤休眠，促使肿瘤血管结构正常化，促进化疗药物的传递，最终抑制肿瘤原发和转移病灶的生长,。,贝伐单抗生物标记物研究,医学部仅供内部培训使用,生物标志物,生物标志物的定义,Biomarkers can be measured in tumour tissue or other body fluids,such as plasma,疗效预测因子,predict the rate of response to a particular therapy,预后评价因子,are associated with the risk of developing a disease,the risk of spread or aggressiveness or survival rates,生物标志物是反应正常生理过程、病理过程,或治疗的药理学反应的生物因子,生物标记物研究背景,肿瘤医学的基础和趋势,循证医学,个体化治疗,生物标志物,对疗效的预测,对预后的预测,血管生成：多种信号通路共同作用,Acevedo VD et al.Cell Cycle 2009,Ang=angiopoietin;FGF=fibroblast growth factor;MMPs=matrix metalloproteinases;,TNF=tumour necrosis factor;VEGFR=VEGF receptor,Tumour,cell,FGF2,IL-8,IL-8,IL-8,IL-8,IL-8,IL-8,ECM,MMPs,VEGF release,Inflammatory cell,Cell adhesion,proteins,VEGF,Ang-2,TNF,TNF,R,NF-kB,Ang-1,Stabilised mature,blood vessel,Tie-2,VEGFR1,Endothelial cell,proliferation,Blood vessel/endothelial cells,CRC关键研究：疗效预测标志物,This trial has an extensive biomarker evaluation in a subgroup of patients,267 out of 813 patients(33%),Proposed biomarker,Outcome,Plasma VEGF,Not predictive,Primary tissue VEGF(ISH,IHC),Not predictive,Upstream mediators of VEGF,KRAS,BRAF,p,53,mutation status,p53 overexpression IHC,Not predictive,Other angiogenic mediators(TSP-2),Not predictive,Jubb,et al.JCO 2006;Ince,et al.,JNCI 2005,Holden,et al.ASCO 2005,(,abstract 3555);Hurwitz,et al.Oncologist 2009,IHC=immunohistochemistry;ISH=,in situ,hybridisation,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0 5 10 15 2025,Proportion surviving,5.5,9.3,7.4,13.5,HR=0.44,(95%CI:0.290.67),HR=0.41,(95%CI:0.240.71),K-Ras,mutant(n=78,34,/,44,),K-Ras,wild-type(n=152,67,/,85,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0 5 10 15 2025,Proportion surviving,IFL+Avastin,IFL+placebo,p=0.008,p=0.0001,Hurwitz,et al.Oncologist 2009,无论,K-Ras,状态，,Avastin,治疗皆可体现生存获益,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58,(95%CI:0.340.99),HR=0.69,(95%CI:0.371.3),0 5 10 15 202530,0 5 10 15 202530,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,IFL+Avastin,IFL+placebo,K-Ras,mutant(n=78,34,/,44,),K-Ras,wild-type(n=152,67,/,85,),Hurwitz,et al.Oncologist 2009,无论,K-Ras,状态，,Avastin,治疗皆可体现生存获益,Ince,et al.,JNCI 2005,Placebo+IFL,Avastin+IFL,Biomarker,Totaln,n,Median(months),n,Median(months),HR,(95%CI),All subjects,267,120,17.45,147,26.35,0.57,(0.390.85),K-Ras,mutation statusMutantWild-type,78152,34 67,13.6 17.64,44 85,19.9127.7,0.690.58,(0.371.31)(0.340.99),b-raf,mutation statusMutantWild-type,10217,3 97,7.95 17.45,7120,15.93 26.35,0.110.53,(0.011.06)(0.340.82),K-Ras,and,b-raf,mutation statusMutantWild-type,88125,37 57,13.6 21.72,51 68,19.91 27.7,0.670.57,(0.371.20)(0.340.82),p53,mutation statusMutantWild-type,139 66,63 31,21.72 16.36,76 35,27.7NR,0.540.67,(0.300.95)(0.321.42),P53 overexpressionPositiveNegative,191 75,92 28,17.45 16.26,99 47,26.35 25.07,0.700.32,(0.451.10)(0.150.70),0.20.5125,HR,Avastin,疗效与,B-raf,P53,状态无关,Avastin,疗效与,VEGF,，,THBS-2,状态无关,Jubb,et al.JCO 2006,小结：,Avastin,结直肠癌生物标志物研究,目前研究表明无疗效预测作用：,K-ras,B-raf,组织,VEGF,血浆,VEGF,THBS-2,P53,MVD,目前研究尚不能肯定有疗效预测作用：,HGF,bFGF,PIGF,目前进行中的疗效预测研究：,CECs,VEGFR,-2,新生血管密度（,CD105,标记）等,肺癌抗血管生成相关生物标记物研究,肿瘤,血液,胸水,来源,VEGF,MVD,CEC,种类,方,法,学,便利性,相关性,灵敏性,特异性,重复性,经济性,省时性,肺癌抗血管生成相关生物标记物研究,疗效预测性,候选因子,基线,VEGF,水平,ICAM,E-selectin,研究较少，尚需证实,肺癌抗血管生成相关生物标记物的研究,疗效预测,疗效预测性生物标记物：研究较少，目前尚无肯定的结果,E4599,进行了预先设计的相关生物标记物研究,基线血,VEGF,水平较高,(35.7pg/ml,，,P=0.04),的患者中，联合,Avastin,治疗比单纯化疗显示更高的缓解率（,33.3%v 7.7%,，,P=0.01,），但与生存期的关系无统计学意义,基线血,ICAM,水平较低的患者，经,Avastin,治疗后无进展生存风险比下降,53,血,E-selectin,水平下降,2,部位,229(53),216(52),累及胸膜,111(26),112(27),累及肝脏,73(17),90(22),累及骨,149(34),118(28),累及肾上腺,72(17),53(13),ECOG 4599:基线特征（续）,Sandler,et al.NEJM 2006,Sandler,et al.NEJM 2006,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,06121824303642,生存期,(,月,),总生存率,HR=0.79,p=0.003(95%CI:0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,(n=417;305,个事件,),卡铂,/,紫杉醇,(n=433;344,个事件,),ECOG 4599:总体人群OS首次延长至超过一年,Sandler,et al.NEJM 2006,ECOG 4599疗效:总体人群PFS显著延长,0612182430,4.5,6.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无进展生存期,(,月,),无进展生存率,HR=0.66,p0.001(95%CI:0.570.77),贝伐珠单抗,+,卡铂,/,紫杉醇,(n=417;374,个事件,),卡铂,/,紫杉醇,(n=433;405,个事件,),Sandler,et al.NEJM 2006,ECOG 4599疗效:总体人群ORR显著提高,E4599,疗效：客观缓解率提高一倍以上,P0.05),粒缺性发热,1.8,0.2,4.0,1.2,0.02,高血压,*,0.5,0.2,6.8,0.2,0.001,蛋白尿,*,2.6,0.5,0.001,CP,(n=440),贝伐珠单抗,+CP,(n=427),级别,(%),级别,(%),3,4,5,3,4,5,p,值,所有出血事件,0.7,4.4,0.001,CNS,出血,0.7,鼻衄,0.2,0.7,呕血,0.5,咯血,0.2,0.5,0.2,1.2,黑便,/GI,出血,0.2,0.2,0.7,0.2,其它,0.2,0.2,Sandler,et al.NEJM 2006,ECOG 4599安全性:3级以上出血事件发生率,前瞻性的亚组分析显示腺癌亚组,OS,的明显受益,CP(n=444),贝伐珠单抗,+CP(n=434),基线特征,总体,n,n,中位 月,),n,中位,(,月,),HR*,(95%CI),所有患者,878,444,10.3,434,12.3,0.80,(0.690.93),组织学类型,腺癌,未分化大细胞,鳞癌,支气管肺泡,NSCLC,NOS,其它,602,48,3,23,165,34,302,30,2,11,86,11,10.3,8.7,12.3,17.7,10.0,12.6,300,18,1,12,79,23,14.2,10.0,22.4,10.0,9.5,8.4,0.69,1.15,0.00,1.48,1.16,0.92,(0.580.83),(0.602.24),(0.00),(0.573.89),(0.841.61),(0.431.98),0.2,1,0.5,2,5,HR,贝伐珠单抗为基础的治疗降低腺癌组死亡风险,31%,*,风险比按未分层模型计算,;,每个圆圈代表分层风险比的估计值，圆圈大小代表样本量的大小，直线长度代表,95,可信限,Sandler,et al.JTO 2008,生存期,(,月,),OS,概率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0612182430364248,Avastin+CP(n=300),CP(n=302),10.3,14.2,OS,长达,14.2,个月,死亡风险下降达,31%,Sandler,et al.JTO 2008,贝伐珠单抗为基础的治疗在腺癌患者中达到前所未有的生存获益,前瞻性的亚组分析显示腺癌亚组,的,OS,为目前最长,Sandler,et al.NEJM 2006,Scagliotti,et al.JCO 2008,Pirker,et al.ASCO 2008,腺癌亚组的,OS,分析比较,贝伐珠单抗,:E4599,培美曲塞,:JMDB,西妥昔单抗,:FLEX,CP+B,(n=300),CP,(n=302),C,Pem,(n=436),GC,(n=411),CV+C,(n=256),CV,(n=278),OS(,月,),14.2,10.3,12.6,10.9,12.0,10.2,OS,改善,(,月,),3.9,1.7,*1.7,HR,0.69,0.84,0.82,均为关键性,III,期 临床试验,贝伐珠单抗、培美曲塞为腺癌亚组，西妥昔单抗为,EGFR,表达阳性的白种人腺癌亚组,均为基于铂类的两药化疗方案,OS,均为主要终点,*,无显著性差异,ECOG 4599小结,贝伐珠单抗在一线治疗中证实提供最长的总生存期并显著延长无进展生存期,贝伐珠单抗提供超越传统化疗的生存获益,贝伐珠单抗为基础的疗法在腺癌病人中达到前所未有的总生存期,14.2,个月,精确抑制,VEGF,对化疗的副反应影响小,贝伐珠单抗联合,CP,方案与单用化疗方案相比增加的毒性很小,未发现新的安全信号,Reck et al.JCO 2009,顺铂,80mg/m,2,D1+,吉西他滨,1,250mg/m,2,D1 D8+,贝伐珠单抗或安慰剂,i.v.D1(,每,3,周一次共,6,周期,);,方案未规定交叉至贝伐珠单抗,;,分层因子：疾病分期、体力状态评分、地区、性别,贝伐珠单抗,贝伐珠单抗,PD,PD,PD,贝伐珠单抗,15mg/kg+CG,贝伐珠单抗,7.5mg/kg+,顺铂,/,吉西他滨,(CG),安慰剂,+CG,未经治疗,IIIB,IV,期或复发非鳞型,NSCLC,N=1,043,随机,安慰剂,+CG,2,2,1,1,主要研究终点：,PFS,次要研究终点,:,OS,缓解率,缓解期 治疗失败时间,生活质量,(FACT-L),安