固体楼内部片剂培训教材.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,片剂工艺,第一节 概述,第二节 片剂质量标准,第三节 片剂辅料介绍,第四节 片剂的制备,第五节 片剂生产中的问题,1,第一节 概述,2,片剂（,Tablet),系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂,是目前应用最广泛的制剂品种,一、片剂的种类,3,阴道片,片剂,缓释片控释片肠溶片,含片,口腔贴片,舌下片,分散片,泡腾片,可溶片,第二节 质量要求,1、,原料药与辅料混合应均匀。,6,一、片剂生产贮存过程中的质量要求：,第二节 质量要求,7,2、,凡属挥发性或对光热不稳定的药物，在制片过程中应,避光、避热,，避免有效成分的损失或失效。,片剂生产贮存过程中的质量要求：,第二节 质量要求,3、,压片前的物料应控制水分，以适应压片工艺需要，防止在片剂贮存期间发生霉变。,8,片剂生产贮存过程中的质量要求：,第二节 质量要求,9,4、,含片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片等根据需要可加入矫味剂、芳香剂和着色剂等附加剂。,第二节 质量要求,片剂生产贮存过程中的质量要求：,10,5、,为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、臭味改善片剂外观可对片剂进行包衣。,第二节 质量要求,片剂生产贮存过程中的质量要求：,6、,片剂外观应完整光洁、色泽均匀、有适宜的硬度和耐磨性，除另有要求外，对于非包衣片应符合脆碎度要求，防止包装运输过程中发生磨损或破损。,11,第二节 质量要求,片剂生产贮存过程中的质量要求：,7、,片剂的溶出度、释放度、含量均匀度、微生物限度应符合要求。必要时包衣片应检查残留溶剂。,8、,除另有规定外，片剂应密封贮存。,12,微生物限度检查,片剂需要做微生物限度检查吗？,需要？不需要？,片剂需要符合微生物限度标准要求吗？,需要？,哪些必须做微生物限度检查？,口腔贴片、阴道片（阴道泡腾片）、外用可溶片等局部用片应检查微生物限度。,13,微生物限度检查,我们公司对微生物限度的检查要求：,中药片剂必须每批做微生物检查，西药每十批做一次同时每月生产的第一批次要做微生物限度检查，以及其它特殊情况，偏差等。,14,细菌数应不得过,1000,个,/g,应不得过,200,个,/g,霉菌和酵母菌数应不得过,100,个,/g,应不得过,20,个,/g,每,1g,应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出,同法定标准,公司微生物检查,SOP,15,微生物限度检查对象,检查频次,检查时间,检查依据,进厂的原辅料、内包装材料,每批,请验单时间,按照各品种质量标准项下规定执行,验证批次,新产品,西药颗粒剂、胶囊剂、口服片剂,第,1批/每10批,每月生产批次达,10批（包括10批）以上,根据,中国药典,二部制剂通则项下，不作为必检项目的剂型；,一个留样考察周期完毕，生产批次达,20,批以上，经评价，微生物限度检查无异常的品种。,第,1批/每月,每月批次低于,10批的,中国药典制剂通则项下规定必检的剂型,每批,请验单时间,按照各品种质量标准项下规定。,其它,每批,请验单时间,出现偏差的批次；,返工批次；,水系统、空调系统、设备等监测过程中出现异常的；,水系统、空调系统、厂房设施、设备等发生重大变更的。,硬度与脆碎度的关系,脆碎度检查目的是：检查非包衣片的脆碎情况及其它物理强度。,硬度包含于脆碎度。硬度只是在生产控制过程中一个辅助的手段，而不是强制性的标准。,硬度好的片子,脆碎度不一定合格。,16,第三节 片剂辅料,稀释剂与吸收剂,润湿剂与粘合剂,崩解剂,润滑剂,其它辅料,17,稀释剂：增加片剂重量与体积，利于成型和分剂量。,淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素,吸收剂：吸收物料中液体成分。,硫酸钙、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝,合称填充剂,润湿剂：本身无粘性，但可润湿压片用物料并诱发物料本身的粘性，使能聚结成软材并制成颗粒。,水、乙醇,粘合剂：据粘性的固体粉末或溶液，使无粘性或粘性不足的物料聚结成颗粒或压缩成型。,淀粉浆、糖粉和糖浆、胶浆类、纤维素类衍生物,崩解剂：能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料。,崩解原理：膨胀作用、产气作用、毛细管作用,加入方法：内加法、外加法、内外加法,淀粉及其衍生物、纤维素、泡腾崩解剂、表面活性剂等,使压片时能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑美观。,作用机理：液体润滑作用、边界润滑作用、薄层绝缘作用,硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、,PEG4000,或,PEG6000,、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶,着色剂：改善外观和便于识别。,天然色素、合成染料主要用于包衣材料中。,芳香剂和甜味剂：改善味觉和纠正臭味。如桔子香精,常用填充剂,1.,淀粉：便宜，可压性差。淀粉,/,糖粉,/,糊精混合使用。另作崩解剂，淀粉浆作黏合剂。,2.,糖粉：粘和力强，吸湿性强，片剂硬度大，口含片和可溶性片剂中多用（矫味作用）。,3.,糊精：淀粉部分水解得到的产物。黏附力强，硬度大，吸附性强。,4.,乳糖：优良的片剂填充剂。用喷雾干燥法制得的乳糖粒子接近球型，流动性和可压性好，可供粉末直接压片。,5.,可压性淀粉：又称预胶化淀粉。流动性、可压性、润滑性好，可用于粉末直接压片。,6.,微晶纤维素（,MCC,）：流动性、可压性好，结合力强，对药物有较大的容纳量，可用于粉末直接压片。用量达,20,时崩解较好。,7.,无机盐类：硫酸钙（含两个分子的结晶水）；磷酸氢钙；药用碳酸钙等。对四环素的吸收有影响。,8.,甘露醇：流动性差，价格贵。用于咀嚼片的填充剂。,18,常用润湿剂、粘合剂,1.,水：不易混合均匀，制成的颗粒硬度不一致，片剂易出现麻点、不易崩解。,2.,乙醇：,30-70%,，迅速搅拌、立即制粒、以减少挥发。,3.,淀粉浆：常用。,8%-15%.,冲浆法、煮浆法。淀粉糊化后有粘性。,4.,羧甲基纤维素钠（,CMC-Na,）：,1%-2%.,粘性强。,5.,羟丙基纤维素（,HPC,）：湿法制粒粘合剂和粉末直接压片的粘合剂。,6.,甲基纤维素（,MC,）和乙基纤维素（,EC,）：,MC,溶于水。,EC,不溶于水，缓控释制剂用得多。,7.,羟丙基甲基纤维素（,HPMC,）：水溶液。常用浓度,2%-5%.,8.,其它：,10%-20%,明胶溶液，,50%-70%,的蔗糖溶液，,3%-5%,的聚乙烯吡咯烷酮（,PVP,）水溶液或醇溶液。,19,常用崩解剂,1.,干淀粉：先干燥，含水量,内外加法,内加法。,溶出速率：内外加法,内加法,外加法。,21,润滑剂（包括助流剂、抗粘剂）,助流剂：降低颗粒之间摩擦力，改善粉末流动性。,抗黏剂：防止原辅料粘于冲头表面。,润滑剂：降低药片与冲模孔壁间的摩擦力。,1.,硬脂酸镁：用量,0.1%-1%.,为疏水性物质，用量过大片剂不易崩解或溶出，不宜用于乙酰水杨酸、某些抗生素及多数有机碱盐类的片剂。,2.,微粉硅胶：助流剂（可用于粉末直接压片），用量,0.1%-0.3%.,3.,滑石粉：其润滑作用较差，抗粘和助流作用较好，用量,0.1%-3%.,4.,氢化植物油：溶于轻质液体石蜡或己烷中喷于颗粒上。,5.,聚乙二醇（,PEG,）,4000,或,6000,：水溶性润滑剂。,22,第四节 片剂的制备,23,制法分类,制粒压片,直接压片,湿法制粒压片,干法制粒压片,空白颗粒压片,粉末直接压片,结晶直接压片,24,药物,对湿、热稳定的,湿法制粒压片,对水、热不稳定，有吸湿性,或采用直接压片法流动性差的,干法制粒压片,对湿、热不稳定,且剂量小（,25mg,）,空白颗粒压片,粉末直接压片,结晶性或颗粒性药物,流动性、可压性好,结晶直接压片,制法分类原则,湿法制粒,25,原料,稀释剂,吸收剂,颗粒,粉碎,过筛,混合,润湿剂、粘合剂、崩解剂,制粒,干燥,整粒,润滑剂、崩解剂、挥发性成分,混合,压片,(,包衣,),混合,1.,粉碎,目的：减小粒径，增加表面积。,意义：,提高难溶性药物的溶出度和生物利用度；,提高制剂质量，如混悬液的分散性与稳定性、提高软膏剂的药效和流变性等；,有利于制剂中各成分的混合均匀，因混合度与各成分的粒子径有关；,有助于从天然药材中提取有效成分等。,26,2.,过筛（筛分）,目的与意义,目的,:,为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等粉末制剂都有药典规定的粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有明显的影响。,27,3.,混合,目的与意义,混合的结果影响制剂的外观质量及内在质量。理想的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。,混合机理,a,对流混合,;b,剪切混合,;c,扩散混合,影响混合的因素,a,物料的粉体性质,b,设备类型的影响,c,操作条件的影响,28,3.,混合,混合设备,A,容器旋转型,a、,水平圆筒型混合机,;b、V,型混合机,;c、,双锥形混合机,;d、,三维运动混合机,e、,搅拌槽型混合机,;f、,锥形垂直螺旋混合机,;,29,4.,湿法制粒方法,挤压制粒,a,制备软材 将原辅料混合均匀后，制得干湿程度恰好的软材；软材是湿法制粒是否成功的关键。软材干湿程度的判断：紧握成团不粘手，手指轻压能裂开。,b,制备湿颗粒 软材挤压过筛制得,30,4.,湿法制粒方法,高速搅拌制粒,将药物粉末、辅料和粘合剂加入一个容器内，靠高速旋转的搅拌器的作用迅速完成混合并制成颗粒的,31,4.,湿法制粒方法,流化制粒（流化喷雾制粒）,是,药物粉末在自下而上的气流的作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程，又称一步制粒。,32,4.1,喷雾制粒,喷雾制粒,由液体直接得到粉状固体颗粒；适合于热敏性物料的处理；粒度范围约在,30,至数百微米，堆密度约在,200,600kg/m,3,的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性，分散性和流动性。,缺点是设备高大、气化大量液体，因此设备费用高、能量消耗大、操作费用高；粘性较大料液易粘壁而使用受到限制，需用特殊喷雾干燥设备。,33,5.1,干燥,干燥,利用热能使物料中的湿分（水分或其它溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化了的湿分，从而获得干燥产品的操作。,目的与意义,使物料便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性。并不是干燥后水分含量低越好，应根据情况适当控制水分含量,34,5.2,干燥,提高干燥速率的方法,A,提高空气温度或降低空气中湿度（或水蒸气分压,p,）,以提高传热和传质的推动力；,B,改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速湿物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力,;,C,改善物料的分散程度，以促进内部水分向表面扩散。,35,5.3,干燥,干燥设备,a,沸腾干燥；,b,流化床干燥；,c,喷雾干燥器；,d,红外干燥器；,e,微波干燥器。,36,5.4,车间各品种水分的控制,片剂品种,水分范围,胶囊品种,水分范围,锋锐,0.5-1.0%,格列,1.8-2.8%,氟康唑片,2.0-3.0%,厄多司坦片,1.0-1.3%,甲钴铵片,2.2-3.0%,美洛昔康片,2.2-3.3%,西替利嗪片,3.3-4.0%,10/21/2025,37,6.,整粒,过筛得分布均匀的颗粒。可用摇摆式颗粒机进行，应采用质硬的金属筛网，主要目的将结块的颗粒打碎。,38,7.,终混,终混有三个目的：,1、,将一次所制得的颗粒进行混合,2、,在终混时加入压片时所需要的辅料,3、,改善素片质量所需要的辅料。,39,8.,压片,计算片重,每片重,=,（每片主药含量（标示量）,/,测得颗粒中主药含量（,%,）,40,8.,压片,影响片剂成型的因素,压力的影响,机器速度的影响,水分的影响 一般控制在,2-3%,左右,颗粒均匀性的影响,人员责任心的影响,41,9.,片剂的包衣,目的与意义,掩盖片剂的不良臭味,防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性,控制药物在胃肠道的一定部位释放或缓缓释放。在胃液中因酸性或胃酶破坏、对胃有刺激可引起呕吐的药物可以包肠溶性薄膜衣,可将两种有配伍变化的药物成分分别置于片心和衣层，以免发生变化；,改善片剂的外观和便于识别等,42,9.,包衣机结构图,43,包衣过程关键控制点,44,第五节 压片及包衣过程可能出现的问题和解决方法,1,压片过程可能出现的问题和解决方法,2,包衣过程可能出现的问题和解决方法,45,压片过程可能出现的问题和解决方法,松片,片剂硬度不够，,调整,压力和转速；,增加粘合剂,裂片,粘合剂选择不当、细粉过多、压力过大等,46,压片过程可能出现的问题和解决方法,粘冲,含水量过多、润滑剂使用不当、冲头表面粗糙和工作场所湿度过高,崩解迟缓,崩解剂用量不当、润滑剂用量过多、粘合剂粘性太强、压力过大等,47,压片过程可能出现的问题和解决方法,片重差异过大,颗粒大小不匀、下冲升降不灵活等,变色或色斑,颗粒过硬、混料不匀等,48,压片过程可能出现的问题和解决方法,麻点,润滑剂和粘合剂用量不当、颗粒引湿受潮、颗粒大小不匀、粗粒或细粉量多、冲头表面粗糙等,迭片,出片调节器调节不当、上冲粘片等,49,包衣过程中可能出现的问题及解决方法,10/21/2025,50,色泽不均,可能的原因,解决方案,包衣量不足,增加包衣量,包衣过程中片芯混合不均匀,提高包衣锅的转速或改善包衣机的混合效率,包衣材料的遮盖力不佳,选用遮盖力强的配方，或者用遮盖力强的白色包衣材料进行预包衣,（对于有颜色的片芯，尤其是中药片芯）,喷枪的雾化覆盖不好,确保喷枪处于正确的位置，并调整喷枪的雾化效果及喷射范围,包衣锅转速较低,提高包衣锅的转速,桥接,可能的原因,解决方案,包衣膜的附着力不佳,选用附着力强的包衣材料,与包衣片芯的表面特征有关（如疏水性基质,),改进片芯的配方，如增加亲水成分,不恰当的标识（如：太复杂或刻痕太细）,选择合适的标识（如：合适的宽度和深度,),包衣材料的增塑剂不足,/,包衣膜的内力太大,降低喷液流量,/,提高干燥效率,粘连,可能的原因,解决方案,喷液速度太快,降低喷液速度,包衣锅干燥效率不高,提高包衣锅的干燥效率,包衣锅转速太低,增加包衣锅转速,喷枪雾化效果不佳,提高雾化压力,包衣液雾化覆盖差,选择附着力优良的包衣材料,片面磨损,可能的原因,解决方案,片芯太松或脆碎度高,通过增加压片力或改进配方提高片芯的机械强度,包衣锅转速太快,降低转速,喷量太低,增加喷量,喷液的固含量太低,提高包衣液的浓度,片芯配方中的超级崩解剂问题,用性能良好的取代超级崩解剂如,:,善达,桔皮样粗糙,可能的原因,解决方案,包衣液粘度太高,降低包衣的固含量,/,粘度,包衣液雾化效果不佳,增加雾化压力,(,注意：雾化压力过大可能导致喷雾干燥,),开裂,可能的原因,解决方案,包衣膜的机械强度太低,建议选用具有良好的膜弹性和机械强度的欧巴代,II,型包衣材料,片芯的热膨胀系数与包衣膜差别较大,在片剂处方中尽量避免使用矿物类的填充剂,(,如：碳酸钙，硫酸钙，碳酸镁,),片芯压片后的反弹,延长压片与包衣之间的间歇,可能的原因,解决方案,包衣膜的机械强度太低,选用具有良好机械强度的包衣材料,薄膜与片面间的附着力太差,选用粘度高点的包衣材料,提高的粘附性,片剂处方中使用了过量的润滑剂如硬镁等,选用具有良好润滑特性的赋形剂，如善达,剥离,练习题,试述片剂按用途分的种类及各类片剂辅料组成的特殊要求。,片剂有哪四类基本辅料？它们的主要作用是什么？,片剂的崩解机理以及影响崩解和溶出的因素。,片剂包衣的目的,58,