第9章不对称合成反应.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,不对称合成反应是近20年来有机化学中发展最为迅速也是最有成就的研究领域之一。它泛指:一类反应由于手性反应物、试剂、催化剂以及物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物的前手性部位在反应后变为手性部位时形成的立体异构体不等量,或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度反应,从而形成一对立体异构体不等量的产物和一对立体异构体不等量的未反应原料。研究不对称合成反应,具有十分重要的实际意义和重大的理论价值。对于不对称化合物来讲,制备单一的对映体是非常重要的,因为对映体的生理作用往往有很大差别。,9.1 概 述,9.1.1,不对称合成反应的意义,(+)-抗坏血酸具有,抗坏血病,的功能,(-)-抗坏血酸则,无此活性,；,(R)-天冬酰胺是,甜,的,(S)-天冬酰胺是,苦,的;,L-四咪唑是,驱虫剂,D-四咪唑,有毒且不能驱虫,;,3-氯-1,2-(S)-丙二醇是,男性节育剂,(R)-异构体是,有毒,的;,(-)-氯霉素,有疗效,(+)-氯霉素却,无药效,什么是手性药物,由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物得手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物。按药效可将手性药物划分为四种不同的情况：1。只有一种对应体具有所要求的药理活性，而另一种对应体没有药理作用；2。一对对应体中的两个化合物都有同等的或近乎同等的药理活性；3。两种对应体具有不同的药理活性；4。各对对应体药理活性相同但不相等。下面举个例子说明这一问题：,L多巴是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是L多巴胺。由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须服用前药多巴，再由体内的酶将巴催化脱羧而释放出有药物活性的多巴胺。体内的脱羧酶的作用是专一性的，仅对多巴的左旋对应体发生脱羧作用。因此必须服用对应体纯的左旋体。如果服用消旋体，右旋体会积聚在体内，不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。这是两个对应体中只有一个有药理活性而另一个无药理活性的例子,。,手性合成是近代有机合成中一个很活跃的领域，研究工作一直很有进展，过去要想合成手性化合物的单一个立体异构体是非常困难的。正是由于诺尔斯、野一良治和夏普莱斯三位有机化学家开创了不对称催化合成，使我们现在能够很方便的合成许多手性化合物的单个异构体。1968年诺尔斯首先应用手性催化催化烯烃的氢化反应，第一次实现了用少量手性催化剂控制氢化反应的对应选择性。1980年，野一良治等发现了一类能够适用于各种双键化合物氢化的有效手性催化剂，现在这类手性催化剂以被广泛地应用于手性药物及其中间体的合成。1980年夏普莱斯发现用钛和酒石酸二乙脂形成的手性催化剂可以有效的催化烯丙醇化合物的环氧反应，选择性非常高。后来，他又发现了催化不对称烯双烃基化反应。,手性的奥秘,关于手性合成的方法大体可分为四种：偏振光照射法，生物化学法，手性溶剂和手性催化剂法，反应物的手性中心诱导法。四种方法都是在手性因素的影响下利用立体选择反应而实现手性合成的，只是手性因素有所不同。前三种手性因素，物理的，生物的，溶剂和催化剂是反应得手性环境和手性条件，而第四种方法是反应物或试剂结构上的手性因素。,如何进行手性合成,利用化学拆分法，酶法，超临界流体色普法分离药物对应体，已成为新药研究和分析化学的领域之一。,化学法,经典的化学拆分是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对应异构体，再利用其物理性质的差异将其拆分。近几年来，包结拆分法由于其拆分效率高、操作简便及适用条件广泛而受到重视。其原理是：手性主体化合物通过氢键及分子间的次级作用，选择的与客体分子中一个对应体形成稳定的包结络和物析出来，从而实现对应体的分离。,酶法,因为酶的活性中心是一个不对称的环境，有利于识别消旋体，在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对应体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对应体分开，而且酶催化反应条件温和，无毒，易降解，不会造成环境污染，所以成为拆分消旋体获取对应体纯化合物的捷径。,超临界流体色普法（SFC）,SFC分离方式主要包括氨基酸和胺类手性固定相多糖型手性固定相以及其他手性固定相。具有简单，高效，易于变换操作条件等优点，但SFC还处于发展阶段，各种参数还不是很清楚，因此这就给我们留下了广阔的研究空间，有待我们去发展，去研究。,由此可见，“手性”、“光学活性”已成为当今医药、农药等开发时极为重要的关键词。特别是药品，光学纯化合物开发成了基本准则。从这样的背景，很容易设想不断地追求、开发各种手性化合物的生产技术是很必要的。,我国手性化合物已经取得了一定成果。例如：L天冬氨酸、D酒石酸、L苹果酸等已实现工业化。但总的来说，我国在手性化合物的生物合成方面研究还不多，更缺乏创新性与基础性研究，与世界手性工业的发展还有较大差距。所以国家科技部、生物工程中心以及国家医药管理局均列项支持手性化合物的不对称合成和拆分技术研究。,手性技术正是在手性药物日益增长的市场推动下兴起和发展的。我们有理由相信21世纪将是手性药物大力发展的世纪。,9.1 概 述,9.1.2,不对称合成中的立体选择性和立体专一性,立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一种异构体占优势的反应。,9.1 概 述,9.1.2,不对称合成中的立体选择性和立体专一性,立体选择性反应一般是指反应能生成两种或两种以上立体异构体产物(有时反应只生成一个立体异构体),但其中仅一种异构体占优势的反应。,9.1 概 述,9.1.2,不对称合成中的立体选择性和立体专一性,立体专一性,反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在反应机理上立体化学相对应的情况。以顺反异构体与同一试剂加成反应而言,若两异构体均为顺式加成,或均为反式加成,那么得到的必然是立体构型不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体得到另一种构型的产物。如果顺反异构体之一进行顺式加成,而另一异构体则进行反式加成,得到相同的立体构型产物,这叫做非立体专一性反应。,9.1 概 述,9.1.2,不对称合成中的立体选择性和立体专一性,9.1 概 述,9.1.3,不对称合成的反应效率,不对称合成反应实际上是一种立体选择反应,反应的产物可以是对映体,也可以是非对映体,只是两种异构体的量不同而已。立体选择性越高的不对称合成反应,产物中两种对映体或两种非对映体的数量差别就越为悬殊。不对称合成的效率,正是由两者的数量差别来表示的。若产物彼此为对映体,则其中某一对映体过量的百分率(percent enantiomeric excess,简写为%e.e)可作为衡量该不对称合成反应效率高低的标准,表示方法如下:,式中R和S分别为主要对映体产物的量和次要对映体产物的量。如两个对映体产物的比是95:5，则%e.e是95-5=90(或e.e=90%),9.1 概 述,9.1.3,不对称合成的反应效率,通常情况下,可假定比旋光度与对映体组成具有线性关系，因而在实验测量误差略而不计时，上述%e.e即等于下述所谓光学纯度百分率(percent optical purity,简写为%O.P).,若产物为非对映异构体时,不对称合成反应效率用非对映过量百分率(percent diastereomeric excess，简写为%d.e)来表示。,式中A和B分别为主要非对映体产物的量和次要非对映体产物的量。,9.2 不对称合成反应,9.2.1,用化学计量手性物质进行不对称合成,1由手性反应物进行不对称合成,9.2不对称合成反应,9.2.1,用化学计量手性物质进行不对称合成,2用手性试剂进行的不对称合成,1)不对称烷氧基铝还原剂,9.2不对称合成反应,9.2.1,用化学计量手性物质进行不对称合成,2用手性试剂进行的不对称合成,2）手性硼试剂,9.2不对称合成反应,9.2.1,用化学计量手性物质进行不对称合成,2用手性试剂进行的不对称合成,2）手性硼试剂,该实例说明应用手征性硼烷进行的手征性合成反应具有很高的立体选择性。在反应过程中，形成两种能量差别相当大的过渡态（A）和（B），而（A）的能量小于（B）的能量。在(A)中顺-2-丁烯的甲基接近C3上体积较小的氢原子,在(B)中该甲基接近于体积较氢原子大得多的C3上的M基团,这就导致两种过渡态在能量上的悬殊,从而使反应具有较高的立体选择性。,9.2不对称合成反应,9.2.1,用化学计量手性物质进行不对称合成,3反应底物中手性诱导的不对称合成,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,1手性催化剂的不对称反应,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,1手性催化剂的不对称反应,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,1手性催化剂的不对称反应,Mn（）-Salen-Complexe,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,1手性催化剂的不对称反应,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,1手性催化剂的不对称反应,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,1手性催化剂的不对称反应,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,2酶催化的不对称合成反应,9.2 不对称合成反应,9.2.2,不对称催化反应,2酶催化的不对称合成反应,