肺癌研究进展和热点课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺癌研究进展和热点,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肺癌研究进展和热点,*,肺癌研究进展和热点,第,47,届,ASCO,年会于,2011,年,6,月,3-7,日在美国芝加哥（,Chicago,）,伊利诺伊州,Illinois,举行，,ASCO,1964,年成立，全球,27000,名肿瘤科医师加入，分属肿瘤专科和亚,专科（肿瘤内科、放疗科、肿瘤外科、肿瘤儿科、肿瘤妇科、肿瘤泌尿,科和血液科），国际会员,25%,，,100,多个国家。,1983,年，成立出版办公室，,1989,年，成立政府关系办公室。,1995,年,1,月首位执行副主席,John R.Durant,医学博士。,1996,年，,ASCO,在弗吉尼亚州的,Alexandria,建立了总部。,160,多名全职员工管理肿瘤事务。,ASCO,董事会,19,名成员，有,22,个委员会。,临床肿瘤学杂志,：,Journal of Clinical Oncology,（,JCO,）,肿瘤实践杂志,Journal of Oncology Practice,（,JOP,）,2,肺癌研究进展和热点,论文汇编中肺癌全文,6,篇，,摘要,202,篇，其中晚期转移性肺癌,111,篇，,#7500-7611,；,局部进展期肺癌,91,篇，,#7000-7091.,Molecular and Pathologic Controversies for Potentially,Curative Lung Cancers.,可能治愈肺癌在分子和病理学方面的分歧,The Histologic Reclassication of Adenocarcinoma of the Lung:,Implications for Diagnosis and Therapy.,肺腺癌的组织学再分级对,诊断和治疗的作用,3,肺癌研究进展和热点,The Importance of Histology and Molecular Testing(EGFR and,EML4-ALK)in the Initial Evaluation of Advanced Non-small Cell,Lung Cancer,.,局晚期非小细胞肺癌的初始评估中,EGFR,和,EML4-ALK,组织学和分子检测的重要性（适用于什么人群、怎么检测、要不要检测）,Recent Advances in Non-small Cell Lung Cancer:Best of 2010 Basic,and Clinical Research in Lung Cancer,.,2010,年关于非小细胞肺癌最,新的基础和临床研究（辅助治疗、靶向治疗）,4,肺癌研究进展和热点,The Therapy of High-risk Patients with Lung Cancer,高风险肺癌患者的治疗,Therapy for Elderly Patients with Advanced Non-small Cell Lung,Cancer.,年老人的治疗（方案的选择和剂量减量）,Implications of Comorbidities and Performance Status in Patients,with Advanced Non-small Cell Lung Cancer.,并发症和身体状态对局,晚期肺癌患者治疗的的影响（不同PS评分方案的选择）,What Is Going on with Mesothelioma?,恶性胸膜间皮瘤如何处理？,Current Chemotherapy and Emerging Systemic Strategies for,Treatment of Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma,当前对于不能切除的恶性胸膜间皮瘤的化疗和最新的系统性治疗策略,5,肺癌研究进展和热点,“进展（progress）”,PFS、OS,患者（,patients）,通路（,pathways）,EGFR和EML4-ALK,pathways靶点药物,Gefitinib/Erlotinib、crizotinib,本届,ASCO年会的主题,“患者（patients），通路（pathways），进展（progress）”,6,肺癌研究进展和热点,分子标志物的转化性研究和临床研究取得了重大进展。,EGFR,、间变性淋巴瘤激酶（,ALK,）突变基因,靶向抑制剂，,临床研究进一步证实；,突变基因耐药机制,抑制耐药的靶向药物（,METMAb,、,Crizotinib),研究取得初步进展。,分子变异鉴定和药物研发速度加快，将改变肺癌的临床诊治模式。,2011年ASCO成果,7,肺癌研究进展和热点,基于分子靶点的肺癌分子分型,由单基因检测向多基因或全基因组分析转变,2011年ASCO热点（1）,8,肺癌研究进展和热点,Califano,等分析发现，多型性胶质母细胞瘤细胞经同时活化,C/EBP,和,STAT3,来促进细胞移动、侵袭和转移。,针对肺癌的研究提示，多个分子变异的信号最终都会整合到,PI3K/AKT/mTOR,或,RAS/MAPK,中，从而使这两条通路活化。,多分子变异分析的探索：,“,个体化治疗,药物选择的系统生物学方法,”专场,9,肺癌研究进展和热点,多基因突变同步分析的可行性,“,肺癌全基因组测序：一名临床医师应该了解的内容,”的专题讨论,美国学者,Mardis,指出，除,EGFR,、,KRAS,、,ALK,等基因突变外，新一代,全基因组测序技术可发现更多基因突变，有助于制定分子分型的肺癌临,床治疗方案。,美国,NCI,肺癌突变联盟（,LCMC,）的,Kris,教授获得,ASCO,今年首次,颁发的“人道主义奖”，,10,肺癌研究进展和热点,Status of Actionable Driver Mutations in Lung,Adenocarcinoma,Tumor Specimens（1000例）,Kris MG,et al.ASCO 2011.Abstract#7506.,Lung Cancer Mutation Consortium(LCMC)mutation testing（NCI),single driver mutations：54%,most common：,KRAS,EGFR,EML4-ALK,11,肺癌研究进展和热点,12,肺癌研究进展和热点,13,肺癌研究进展和热点,14,肺癌研究进展和热点,实验提示,并非所有基因突变都起作用；,某药物对一种疾病的基因突变有效，,不代表对其他疾病同样有效,15,肺癌研究进展和热点,另一项基于分子检测的个体化靶向治疗探索,16,肺癌研究进展和热点,美国,Tsimberidou：一项多基因突变检测的期研究结果,入组,:1114例，基因突变（+）852/955，单基因突变175,（,+）175例36项临床试验，特异性靶向治疗,（-）116例49项临床试验，非特异性靶向治疗,结果显示：,ORR 27%vs 5%（P0.0001）,mOS 13.4月vs 9.0月，P=0.017。,结 论：分子变异检测的个体化靶向治疗可显著提高整体疗效。,17,肺癌研究进展和热点,美国弗吉尼亚大学癌症中心,Fracasso指出不足之处：,1、原发与复发病灶中分子变异的不确定性；,2、既往治疗程度对分子变异状态的影响；,3、只分析了单靶点变异的疗效，导致混杂效应或设计上的不足。,该研究提示：是时候改变传统诊疗模式了，但这需要肿瘤学家切实思,考针对分子靶点个体化治疗策略的优越性并加以验证。,18,肺癌研究进展和热点,EGFR突变患者一线治疗地位获确认,中国研究很“给力”,2011年ASCO热点（2）,19,肺癌研究进展和热点,2009年ASCO三项大规模随机对照临床研究：,IPASS:,首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者,吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs.6.3个月，HR=0.48，P0.0001）。,2010年，在柳叶刀和新英格兰医学杂志先后发表的,WJTOG3405和NEJSG002,研究，再次证实了,EGFR突变的NSCLC患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs.6.3月,HR=0.489，P0.0001）和（10.8月vs.5.4月，HR=0.30，P0.001）。,吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案,20,肺癌研究进展和热点,21,肺癌研究进展和热点,PFS研究结果,A.Inoue et al:No:7519,NEJ002研究最终总生存结果,22,肺癌研究进展和热点,OS研究结果,A.Inoue et al:No:7519,23,肺癌研究进展和热点,生物标志物分析结果：,1、EGFR类型（19外显子缺失 HR=0.13；21外显子突变 HR=0.26），,厄洛替尼治疗均可获益；,2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567），,但无显著差异。,3、对c-MET、K-ras、PTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。,首个证实,EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案,2010年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）的,OPTIMAL,研究，晚期,NSCLC 的期前瞻性随机临床研究。,入组：,165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼 vs.吉西他滨+卡铂,结果：PFS13.1月 vs.4.6月（HR=0.16，P0.0001）。,C.Zhou et al:No:7520,24,肺癌研究进展和热点,1、一线使用厄洛替尼较G/C能够 显著延长PFS(E,vs,G/C;月):,初次分析结果:,13.1,vs,4.6,；更新(延长6 月随访后):,13.7,vs,4.6,2、接受厄洛替尼组患者生活质量较G/C组显著改善,OPTIMAL研究更新结果 研究更新,C.Zhou et al:No:7520,25,肺癌研究进展和热点,亚组分析结果,C.Zhou et al:No:7520,26,肺癌研究进展和热点,研究结论,OPTIMAL,更新数据证明，厄洛替尼一线治疗晚期,EGFR,突变的,NSCLC,患者,PFS,优于,标准一线化疗,疗效与年龄，性别，,PS,评分，疾病分期，肿瘤的组织学类型和,吸烟状况等无明显的相关性,厄洛替尼组的,QOL,显著好,于接受,G/C,治疗的患 者,厄洛替尼是,EGFR,突变的,NSCLC,患者一线治疗的重要方法,C.Zhou et al:No:7520,27,肺癌研究进展和热点,今年,4月ASCO签署暂时性临床意见（PCO）,NCI,专家组副主席,Giaccone,教授指出，标准化疗对少部分,EGFR,突变患者,有效，吉非替尼和厄洛替尼等靶向药物是,EGFR,突变患者更好的选择。,PCO,专家组副主席,Keedy,博士认为，,NSCLC,是一组具有显著基因特点的疾,病，,EGFR,检测有助于为患者量身定做治疗方案，而不是采用千篇一律。,PCO,推荐，,TKI,（如吉非替尼和厄洛替尼）一线治疗晚期,NSCLC,患者时，,应进行,EGFR,基因突变检测。,PCO,主要是依据是,IPASS,研究，该研究引领了临床检测,EGFR,突变的先河。,此后几项报告，规模小，研究主题及结果均相似,First-SIGNAL,（吉非替尼对吉西他滨,+,顺铂）,WJTOG 3405,（吉非替尼对多西他赛,+,顺铂）,NEJGSG 002,（吉非替尼对卡铂,+,紫杉醇）,OPTIMAL,（厄洛替尼对吉西他滨,+,卡铂）,28,肺癌研究进展和热点,EURTAC:Erlotinib vs Chemo in EGFR Mutation-Positive,Stage IIIB/IV NSCLC,Rosell R,et al.ASCO 2011.Abstract 7503.,29,肺癌研究进展和热点,EURTAC 期研究中期分析,（西班牙）,EGFR突变人群,厄洛替尼 vs 化疗,R.Rosell et al:No:7503,30,肺癌研究进展和热点,PFS,in ITT population,(updated analysis 26 Jan 2011),OS in ITT population,(interim analysis 2 Aug 2010),厄洛替尼可显著延长,EGFR突变人群,的PFS，但对OS无影响,31,肺癌研究进展和热点,EURTAC:OS and PFS Across Patient Subgroups,No,PFS,benefit of erlotinib vs chemotherapy among,former smokers,Rosell R,et al.ASCO 2011.#7503.,Favors Erlotinib,HR,Favors Chemotherapy,0.1,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.5,2.0,4.0,All,50%,的肿瘤细胞染色为阳性表达。,46,肺癌研究进展和热点,EGFR-TKI耐药:MetMAb（OAM4558g）,Phase II：晚期NSCLC二/三线治疗，厄洛替尼MetMAb,David R.Spigel:No:7507,入组时间：,2009.32010.3,例 数：137，其中鳞癌9例,47,肺癌研究进展和热点,该试验设计的理论基础,David R.Spigel:No:7507,48,肺癌研究进展和热点,MetMAb+厄洛替尼对ITT人群的PFS、OS均无明显的获益,David R.Spigel:No:7507,49,肺癌研究进展和热点,MetMAb+厄洛替尼：显著延长了MetDx+人群的PFS及OS,David R.Spigel:No:7507,50,肺癌研究进展和热点,MetMAb+厄洛替尼：对MetDx-人群，PFS及OS显著缩短,David R.Spigel:No:7507,51,肺癌研究进展和热点,MetMAb+厄洛替尼是否获益与FISH状态及EGFR突变无关,David R.Spigel:No:7507,52,肺癌研究进展和热点,MetDx+者病情进展快，生存期短,David R.Spigel:No:7507,53,肺癌研究进展和热点,研 究 提 示,MET,单抗是,MET,信号传导通路有效抑制，患者耐受性佳。,本研究的成功之处,预设的,METDx,（,+,）患者能够显著获益，,提示,MET,蛋白表达亚群是该抗体的靶向人群，再次印证了在,非选择人群中，靶向药物的有效作用常被稀释，得不到阳性结果。,该研究采用,IHC,检测技术和评价方法均适合开展相关临床研究。,2011,年，他们将在,MET,阳性患者群体中开展,期临床试验。,54,肺癌研究进展和热点,2011年ASCO热点（6）,抗血管药物或可削弱,EGFR-TKI,对EGFR突变者的疗效,55,肺癌研究进展和热点,Thomas报告的期INNOVATIONS临床试验,厄洛替尼,+,贝伐珠单抗,（,EB,）,vs.,顺铂,+,吉西他滨,+,贝伐珠单抗,（,PGB,）,PGB(n=113),EB(n=111),P,ITT人群,ORR%,33.6,12.6%,0.0001,PFS (month),7.7,3.5,0.0006,OS (month),16.1,12.6,0.1,EGFR(+),PFS (month),4.4,5.7,0.87,OS (month),17.0,10.0,0.057,提示,:,贝伐珠单抗可能削弱了厄洛替尼对,EGFR,突变型肺癌的疗效。总之，,EGFR-TKI,和抗血管治疗无协同作用。,56,肺癌研究进展和热点,该研究提示：,1、目前在NSCLC中，针对抗肿瘤新生血管的治疗值,得进一步探索；,2、一系列研究表明，许多新生血管生长因子可以自分,泌相关因子；,3、我们需要仔细选择抗肿瘤血管的靶点。,57,肺癌研究进展和热点,59,肺癌研究进展和热点,一线化疗后“等待”,（随机,III期临床研究）：,50%,患者在停止治疗后的,2,个月内疾病进展,到,1/3,的患者由于各种原因未能接受二线治疗,持续化疗的局限性,最初,2、3个周期化疗效果明显，后续化疗，,不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量。,晚期肺癌治疗模式,60,肺癌研究进展和热点,维持治疗,:继续用化疗有效，但血液毒性大。,靶向药物维持是否可行？,61,肺癌研究进展和热点,Efficacy and tolerability data from a randomized,placebo-controlled,parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC(INFORM)(C-TONG 0804),L Zhang,SL Ma,XQ Song,BH Han,Y Cheng,C Huang,SJ Yang,XQ Liu,YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,62,肺癌研究进展和热点,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,63,肺癌研究进展和热点,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,64,肺癌研究进展和热点,ITT population,Gefitinib,(n=148),Placebo,(n=148),p,HR(95%CI),PFS,Median(month),4.8,2.6,0.0001,0.42(0.32,0.54),6-month(%),47.3,15.0,12-month(%),33.2,2.9,No.events,n(%),124(83.8),144(97.3),OS,Median(month),18.7,16.9,0.2109,0.83(0.61,1.12),6-month(%),82.2,84.9,12-month(%),68.8,66.0,No.events,n(%),79(53.4),93(62.5),ORR(%),23.6,0.7,0.0001,57.0(7.53,431),DCR(%),71.6,50.7,0.0001,2.66(1.61,4.40),L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,65,肺癌研究进展和热点,Gefitinib,Placebo,HR(95%CI),EGFR,mut+,n,15,15,0.17(0.07,0.42),Median PFS(month),16.6,2.8,No.events,n(%),9(60),15(100),EGFR,mut-,n,25,24,0.86(0.48,1.51),Median PFS(month),2.7,1.5,No.events,n(%),25(100),24(100),EGFR,mut,unknown,n,108,109,0.40(0.29,0.54),Median PFS(month),6.0,2.7,No.events,n(%),90（83.3）,105（96.3）,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,66,肺癌研究进展和热点,结论,INFORM,是全球首个在亚裔病人中开展的大型随机、,对照维持治疗研究,结果显示：,靶向药物吉非替尼维持治疗能明显延长肺癌病人,的疾病缓解期,维持治疗，肿瘤持续缩小、生活质量改善,基因突变者获益更加明显,不良反应耐受良好,L Zhang,et al ASCO 2011.,#7511,67,肺癌研究进展和热点,PARAMOUNT,（西班牙）,Phase Stud of Maintenance Pemetrexed(Pem)Plus Best Supportive Care(BSC)Versus Placebo Plus BSC Immediately Following Induction Treatment With Pem Plus Cisplatin for Advanced Nonsquamous Non-small Cell Lung Cancer,Maintenance Pem Following Induction With Pem/Platinum,Double-blind phase III trial,Paz-Ares LG,et al.ASCO 2011.#7510.,68,肺癌研究进展和热点,Paz-Ares LG,et al.ASCO 2011.#7510.,Pemetrexed 500 mg/m,2,+Cisplatin 75 mg/m,2,21-day cycle*4,(n=939),Previously untreated,advanced-stage,nonsquamous,NSCLC,Pemetrexed 500 mg/m,2,21-day cycle+BSC,(n=359),Placebo,21-day cycle+,BSC,(n=180),Induction phase(4 cycles),Maintenance phase(until PD),PD,培美曲塞维持化疗有益于PFS,西班牙学者,Paz-Ares:安慰剂对照、随机双盲期临床试验（PARAMOUNT）,研究目的:晚期非鳞癌NSCLC患者培美曲塞+顺铂诱导治疗后，继续培美曲塞维持治疗能否延长PFS。,69,肺癌研究进展和热点,PARAMOUNT:Efficacy,Safety,and QoL,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,3,6,9,12,15,Mos,Pem+BSCPlacebo+BSC,HR:0.62(95%CI:0.49-0.79;,P,=.00006),mPFS,Mos4.1 2.8,Paz-Ares LG,et al.ASCO 2011.#7510.,pem,placebo,P,mPFS,(month),4.1,2.8,0.0006,DCR(%),71.8,59.6,.009,AEs(%),8.9,2.8,.05,QoL,NS,OS,NS,70,肺癌研究进展和热点,PARAMOUNT研究达到主要终点,晚期非鳞癌,NSCLC患者在培美曲塞+顺铂诱导治疗后继续接受培美曲塞维持治疗是有效的，且耐受性良好。,71,肺癌研究进展和热点,小 结,大约,2/3,肺癌能找到驱动突变基因,EGFRm:TKI,一线治疗地位再次得到证实,EGFR,未明者,:,一线化疗地位仍是最佳选择,新靶点药物开发已初显疗效,并非所有抗血管形成药物联合化疗均能使,NSCLC,患者受益,Alimta&EGFRTKI,维持治疗地位又得到确认,72,肺癌研究进展和热点,谢谢,73,肺癌研究进展和热点,