病毒性肝炎(本科7版).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,病 毒 性 肝 炎,东南大学附属第二医院 感染病科,魏洪霞,1,概述,病毒性肝炎,是由多种肝炎病毒引起的，,以肝脏损害为主,的一组,全身性,传染病,hepatitis A,hepatitis B,hepatitis C,hepatitis E,hepatitis D,疲乏、食欲减退、厌油、肝大黄疸、肝功异常,缺乏特效治疗方法,粪-口,传播；,急,性感染,血液、体液传播；,慢,性感染,2,概述,多种肝炎病毒,多种传播途径,发病机制复杂,病理改变多样,临床类型繁多,疾病转归不一,3,1,病原学 7 并发症,2 流行病学 8 诊断,3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断,4 病理生理 10 预后,5 临床表现 11 治疗,6 实验室检查 12 预防,4,1 病原学,7 并发症,2 流行病学 8 诊断,3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断,4 病理生理 10 预后,5 临床表现 11 治疗,6 实验室检查 12 预防,1 病原学,5,主要肝炎病毒及其相关病毒,甲型肝炎病毒,(Hepatitis A Virus;,HAV),乙型肝炎病毒,(Hepatitis B Virus;,HBV),丙型肝炎病毒,(Hepatitis C Virus;,HCV),丁型肝炎病毒,(Hepatitis D Virus;,HDV),戊型肝炎病毒,(Hepatitis E Virus;,HEV),几点说明,庚型肝炎病毒(GBV-C/HGV)、TT病毒(TT Virus;TTV),致病性不明确,CMVEBV单疱冠状风疹黄热病毒所致肝损为全身感染的一部分，不在此范畴,6,单股线状RNA,，7478个核苷酸,3个编码区,：P1编码结构蛋白，P2、P3编码非结构蛋白,7个基因型,：来自人类,型，来自猿猴,V,型。,我国：HAV均为I型,基,因,组,9,乙型肝炎病毒,嗜肝,DNA,病毒科,中正类嗜肝DNA,病毒属的一员,10,1、,形态及生物学特性,大球形颗粒,，又名,Dane,颗粒,包膜,：,HBsAg,、,糖蛋白与细胞脂肪,核心,：环状双股,DNA,、,DNA,聚合酶,、,核心抗原,，,病毒复制的主体,小球形颗粒,；,管形颗粒,由,HBsAg,组成，空心包膜，不含核酸，无感染性,血清：,小球形颗粒最多,Dane颗粒最少,11,1、,形态及生物学特性,抵抗力很强,对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受,煮沸10min、65,10h、,高压蒸气可被灭活,0.2%苯扎溴铵0.5%过氧乙酸敏感,易感动物,：,黑猩猩,体外培养尚未取得理想效果,12,HBV基因组又称HBV-DNA,不完全的环状双链DNA：长的为负链，短的为正链,（长度相当于负链的5080）,4个开放读码框架：均位于负链，分别是,S区，C区，P区和X区,2、HBV基因组结构及编码蛋白,HBV ORF重叠使得基因组利用率高达150%,13,抗原性比较复杂。有一个属特异性的共同抗原决定簇“,a,”和至少两个亚型决定簇“,dy,”和“,wr,”,S 区,很强的免疫原性，HBV的嗜肝性主要由前S蛋白与肝细胞受体之间的识别和介导,preS1,preS2,S,前S1蛋白,前S2蛋白,HBsAg,大分子蛋白（39kD）,中分子蛋白（33kD）,小分子蛋白（24kD）,将HBsAg分为10个亚型,我国长江以北以adr占优势,长江以南以adr和adw混存,14,C 区,在HBV感染者中，,前C,基因1896位核苷,酸是最常发生变异的位点之一，,变异,后,导致蛋白表达终止，不能产生HBeAg,，形成,HBeAg阴性,的前C区变异株,前C基因,C基因,HBeAg,1896,HBcAg,15,具有反式激活作用，可激活HBV、其它病毒或细胞的多种调控基因，促进HBV或其它病毒的复制,在原发性肝细胞癌的发生中可能起重要作用,大分子碱性多肽(90kD),含有多种功能蛋白，包括具有反转录酶活性的DNA聚合酶、RNA酶H等，参与HBV的复制,X蛋白，即HBxAg(16kD),P 区,X 区,16,影响血清学指标的检测,HBsAg亚型改变；HBsAg阴性乙型肝炎(在S基因),HBeAg阴性抗HBe阳性乙型肝炎(在前C区),抗HBc阴性乙型肝炎(在C区),复制缺陷或复制水平的降低(在P区),可能与疫苗接种失败、肝炎慢性化、重型肝炎和肝细胞癌的发生等有关,HBV基因组变异,主要发生在前基因组mRNA反转录为负链DNA的过程中,17,3、HBV的抗原抗体系统,HBcAg,HBeAg,抗-HBs,HBsAg,抗-HBe,抗-HBc,HBV DNA,DNAP,HBxAg,18,HBsAg,有抗原性而无传染性,HBV感染后12周至1112周出现,急性自限性肝炎：1-6周，最长20周消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者持续多年甚至终身,HBsAg,“空心汤团”,19,出现在急性感染后期或HBsAg消失后,标志着HBV感染进入恢复期,对,相同HBsAg亚型,的HBV再感染有免疫力,但对不同亚型的HBV保护力不完全,保护性抗体,（中和抗体,）,抗HBs,20,只存在于血液中,出现略晚于HBsAg,HBV复制指标之一,判断传染性的强弱,HBeAg转阴抗HBe转阳,示病毒复制降低或停止,血清HBeAg阳性者中，HBV-DNA阳性率92%左右,HBeAg,血清转换,21,抗-HBe阳性者中16.330%,左右HBV-DNA仍阳性,易成肝硬化,易加重病情,随着HBeAg的消失而出现,标志着,病毒复制减少、传染性降低,与前C基因,变异有关？,抗HBe,22,存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中,与HBV致病机制有关,循环内外包HBsAg,少量转化为HBeAg,被抗HBc结合成免疫复合物,HBcAg,血液中游离的极少，故较少用于临床检测,23,恢复期及慢性感染,可终身阳性,高滴度阳性示急性肝炎，,中滴度阳性示慢乙肝活动期,持续低者示慢性乙肝,抗HBc总抗体,抗HBc-IgM,抗HBc-IgG,急性乙肝急性期,恢复后滴度渐下降,抗HBc,24,反向激活作用，可调控病毒基因转录水平,对宿主癌基因与Smads蛋白可能有激活作用,促进癌变和纤维化,病毒复制的标志,HBxAg,25,4、HBV的分子生物学标记,HBV DNA,逆转录酶,病毒复制和有传染性直接标志,PCR法,直接反应病毒复制,传染性,的指标之一,HBV DNA多聚酶,（HBV DNAP）,斑点杂交法,判断病毒复制程度、传染性大小、疗效,检测需特殊仪器,临床应用受限制,26,27,Time after exposure,Titer,ALT,Anti-HBc,Anti-HBe,Symptoms,5,6,0,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,8,9,10,HBsAg,HBeAg,Months,Years,Chronic Hepatitis B,28,HBV感染的血清复制指标,HBV DNA,HBeAg,HBcAg,高滴度抗HBc IgG；抗HBc,IgM,HBV DNAP,PreS2,29,丙型肝炎病毒,黄病毒科丙型肝炎病毒属,30,1、形态和生物学特征,直径3060nm的球形颗粒，,外有脂质外壳、囊膜和棘突结构,内有由核心蛋白和核酸组成的核衣壳,HCV对有机溶剂敏感，如10氯仿可杀灭,煮沸、紫外线等亦可使其灭活,血清经60,0,C 10h或11000福尔马林37,0,C 6h后活性丧失,血制品中的HCV可用干热80,0,C 72h或加变性剂使之灭活,易感动物：,黑猩猩；无理想的细胞培养系统,31,2 基因组结构和编码蛋白,编码区,编码多聚蛋白前体裂解成各种病毒蛋白,核心蛋白区(C),编码核壳蛋白,包膜蛋白区(E1，E2NS1),编码包膜糖蛋白,非结构蛋白区(NS2，NS3，NS4，NS5),编码功能蛋白,非编码区,5NCR,是整个基因组中最为保守的区段,可作为HCV基因诊断的靶位点,3NCR,对HCV RNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能,32,同一基因组不同区段变异程度有显著差别,5非编码区最保守：可做RT-PCR的引物,E,2,NS,l,区变异程度最大，含两个高变区(HVR,l,HVR,2,),同一病例存在,准种,病毒群,：,感染HCV后体内形成一个优势株为主的相关突变株病毒群,6个基因型，每型又分为不同的亚型,显著的地区性差异：我国疫情1b型为主,3、HCV基因组异质性,33,HCV Ag与抗HCV,：,HCV Ag：血清中含量很低，检出率不高,抗HCV：,不是保护性抗体,，是HCV感染的标志,IgM型：发病后即可检测到。持续阳性提示病毒持续复制，易转为慢性,IgG型,HCV RNA,感染后第1周血液或肝组织中用RT-PCR法可检出,病毒感染和复制的直接标志,4、抗原抗体系统,34,丁型肝炎病毒,缺陷病毒,：有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害,细胞核内的HDV RNA则无需HBV的辅助而能自行复制,易感动物：黑猩猩和美洲土拨鼠,定位于肝细胞核和细胞浆内，在血液中由HBsAg,包被，形成直径35-37nm的球形颗粒,35,单股环状闭合负链RNA，二级结构具有核糖酶活性，能进行自身切割和连接HDV可与HBV同时感染人体,HDV基因组,抗原抗体系统,HDAg是唯一的抗原成分；HDAg、抗HD IgM和抗HD,IgG先后出现，三者不会同时存在；,抗HD不是保护,性抗体,。HDV-RNA是诊断HDV感染最直接的依据,36,戊型肝炎病毒,病毒亚组的成员,两个基因型：缅甸株和墨西哥株（与我国新疆同）,为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜，直径2734nm,在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感,37,单股正链RNA，全长7.27.6kb,含3个ORF，ORF-1编码非结构蛋白,ORF-2编码核壳蛋白,ORF-3与2部分重叠，可能编码部分核壳蛋白,HEV基因组,38,HEVAg,约40戊肝病例肝组织标本中发现，,主要定位于肝细胞浆,血液中检测不到HEAg,抗HEV IgM阳性：近期HEV感染的标志,抗HEV IgG持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后612月阴转，但亦有持续几年甚至十多年者,HEV RNA：早期粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长,HEV 感染特点,39,五型肝炎病毒简要对照,HAV HBV HCV HDV HEV,基 因 组 RNA DNA RNA RNA RNA,传播途径 消化道 血液/体液 血液/体液 血液/体液 消化道,慢性化否 否 是 是 是 否,血清学 抗HAV-IgM HBV M 抗-HCV HDAg 抗HEV-IgM,检测 抗HAV-IgG 抗HDV-IgM,抗HDV-IgG,病毒性肝炎(病原学）,40,1 病原学 7 并发症,2 流行病学,8 诊断,3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断,4 病理生理 10 预后,5 临床表现 11 治疗,6 实验室检查 12 预防,2 流行病学,41,甲型肝炎,传染源,急性期患者和亚临床感染者,起病前,2,周到,ALT,高峰期后,1,周为传染性最强,传播途径,粪口途径是主要传播途径,输血后引起甲肝较为罕见,42,易感人群：普遍易感,流行特征,与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关,水源、食物被污染可呈爆发流行,例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起,31万人发病，47人死亡,甲型肝炎,43,乙型肝炎,传染源,急性患者：,潜伏期末及急性期有传染性,慢性患者和病毒携带者：,最为重要,传染性与HBV-DNA含量相关,44,传播途径,母婴传播,：宫内传播，围产期和产后密切接触传播,我国占感染人群40-50%,血液体液传播：,为最主要的传播途径,输血、血制品、注射、手术、针刺公用剃须刀牙刷、血透移植等,生活密切接触、性接触：,已证实唾液、汗液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV,其他传播途径,：破损的消化道、呼吸道粘膜可能,昆虫叮咬不成立,乙型肝炎,45,易感人群,抗,HBs,阴性者均易感,高危人群,HBs阳性母亲的,新生儿,反复输血血制品,静脉吸毒,医务人员,多性伴,乙型肝炎,46,流行特征,有地区性差异：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区,性别差异：男女比例1.4：1,无明显季节性,以散发为主,有家庭聚集现象,婴幼儿感染多见,乙型肝炎,47,丙型肝炎,传染源,急、慢性患者、无症状病毒携带者,传播意义：无症状病毒携带者慢性急性,传播途径,输血及血制品,注射针刺移植血透,生活密切接触传播：,40%无以上途径,性传播,（多伴同性）,母婴传播：,4-7%几率,48,易感人群,凡未感染过,HCV,者均易感,高危人群：常用血制品者，血透和静脉药瘾者等,流行特征,呈全球分布，无明显地理界限,南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低,我国为高发区,丙型肝炎,49,丁型肝炎,传染源,急性或慢性丁型肝炎患者,HDV,及,HBV,携带者,传播途径：类似乙型肝炎,血液传播,日常生活接触传播,性接触传播,母婴垂直传播,50,易感人群,共同感染：指,HBV,和,HDV,同时感染，感染对象是正常人群或未受,HBV,感染的人群,重叠感染：指在慢性,HBV,感染的基础上感染,HDV,，感染对象是已受,HBV,感染的人群,流行特征,全球性分布,呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主,丁型肝炎,51,戊型肝炎,传染源、传播途径同甲型肝炎,特点：,爆发流行均因分辨污染水源所致,（1986-1988新疆戊肝流行）,散发多因污染食物,隐性感染多见,HBV感染或晚期孕妇感染HEV后病死率高,有春冬季高峰,抗HEV多在短期内消失，少数持续1年以上,52,病毒性肝炎流行病学,经胃肠道传播的病毒性肝炎（A、E),传染源：,隐性感染者、急性期患者,传播途径：,粪口,易感人群：,普遍易感,病后可获得免疫力（甲型持久、戊型不持久）,流行特点：,HAV多为散发，也可因水和食物污染而暴发流行,秋冬季多见,全年散发,易感和高发人群:以6m10y儿童多见,HEV：因水污染、雨季、洪水后造成流行,全国均有散发,春冬季高发。儿童隐性感染，成人临床性感染,53,病毒性肝炎流行病学,经胃肠道外传播的病毒性肝炎（B、C、D）,传染源：,急、慢性患者和无症状病毒携带者,传播途径：,注射传播：,输血、预防注射、药物注射、针刺,母婴传播:,产道感染、产后哺乳、宫内感染,日常生活密切接触:,家庭聚集现象,性接触传播:,精液、阴道分泌物、唾液中均可有病毒,易感人群:,普遍易感,不同株间无交叉免疫,流行特点:,多为散发,临床以无症状,无黄疸型病例为多,54,甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎,传染源,急性期患者,隐性感染者,急、慢性患者和病毒携带者,急、慢性患者和病毒携带者,急、慢性患者和病毒携带者,急性期患者,隐性感染者,传染途径,粪-口,血液、体液、母婴,血液、体液、母婴,血液、体液、母婴,粪-口,易感人群,免疫力,人类普遍易感,终身免疫,抗HBs阴性者,较持久（产生抗-HBs者）,人类普遍易感,未明,人类普遍易感,未明,人类普遍易,感,不持久,病毒性肝炎流行病学,55,1 病原学 7 并发症,2 流行病学 8 诊断,3 发病机制与病理解剖,9 鉴别诊断,4 病理生理 10 预后,5 临床表现 11 治疗,6 实验室检查 12 预防,3 发病机制与病理解剖,56,HAV经口由肠道入血，引起短暂的病毒血症,约1周后进人肝细胞复制,2周后由胆汁排出体外,甲型肝炎,57,在感染早期,HAV直接作用,：大量增殖，肝细胞轻微破坏,细胞免疫,：激活特异性CD8+T淋巴细胞，通过直接作用和分泌细胞因子(干扰素)使肝细胞变性、坏死,在感染后期：体液免疫起作用,抗HAV产生通过免疫复合物机制使肝细胞破坏,HAV,引起肝细胞损伤的机制,58,自然病程复杂多变影响因素,感染的年龄,病毒的因素（基因型、变异和复制的水平）,宿主因素（性别、年龄和免疫状态）,其他：重叠其他嗜肝病毒、嗜酒等,乙型肝炎,59,非活动性HBsAg携带,60,1,HBV DNA进入细胞核形成,cccDNA,；,2,以cccDNA为模板合成,前基因组mRNA,3,前基因组mRNA进入胞浆作为模板合成,负链DNA,；,4,再以负链DNA为模板合成,正链DNA,，,5,负链DNA和正链DNA两者形成,完整的HBV DNA,HBV复制过程,稳定的ccDNA,Covalently,Closed,circular,反转录步骤,61,免疫应答既可清除病毒，亦可导致肝细胞损伤，甚至诱导病毒变异,免疫耐受状态,无症状携带者(ASC),免疫功能正常,急性肝炎经过,大部分彻底清除病毒而痊愈,免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除,等,慢性肝炎,超敏反应,重型肝炎,大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统，以及TNF、IL-1、IL-6、内毒素等参与下，导致大片肝细胞坏死,机体免疫反应与临床表现,乙型肝炎,62,主要由免疫复合物引起,1 急性乙型肝炎,血清病样表现,循环免疫复合物沉积在血管壁和关节腔滑膜并激活补体所致,2 慢性乙型肝炎-,膜性肾小球性肾炎伴发肾病综合征,循环免疫复合物沉积在血管壁，在肾小球基底膜上可检出HBsAg、免疫球蛋白和补体C3,-,结节性多动脉炎,(免疫复合物）,肝外损伤机制,免疫复合物多是抗原过剩的免疫复合,物,乙型肝炎,63,免疫耐受：,关键因素之一,HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受,免疫抑制：,亦与慢性化有明显关系,如慢性肾炎长期接受血液透析治疗者、唐氏(Down)综合征、麻风病患者等，HBV感染多呈慢性,遗传因素：,慢性化可能与遗传因素有关。,乙型肝炎慢性化发生机制,64,可能与年龄、遗传等因素有关：,初次感染,HBV,年龄越小，慢性携带率越高。,成人急性乙型肝炎恢复后长期携带,HBsAg,则可能与遗传因素有关,ASC发生机制,免疫系统发育未成熟，机体处于免疫耐受状态,乙型肝炎,65,HBV在肝细胞内与人体染色体整合癌变的启动因素,整合后的肝细胞易发生转化,HBV的 X蛋白和截断的前S2S多肽作为增强子可反式激活各种细胞促进因子,细胞促进因子与各种生长因子的共同作用下，促进已整合的肝细胞转化,某些原癌基因如N-ras基因可被激活，某些抑癌基因如P53基因可能产生突变，都可促进癌变的发生,HCC发生机制,乙型肝炎,66,HCV进入体内，首先引起病毒血症,（间断地出现于整个病程）,在第1周即可从血液或肝组织中用PCR法检出 HCV RNA,第2周开始，可检出抗HCV,少部分病例感染3个月后才检测到抗HCV,丙型肝炎,67,致肝细胞损伤机制,HCV直接杀伤,HCV包内复制干扰大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性,宿主免疫因素,肝组织内存在特异性的CTL（CD8），攻击感染的肝细胞,CD4致敏后分泌细胞因子，协助清除HCV的同时导致免疫损伤,自身免疫变化,常伴自身免疫改变，如胆管病理损伤与自免肝相似,常合并自身免疫性疾病：自身抗体阳性,细胞凋亡,HCV感染肝细胞内有较大量的Fas表达,HCV激活CTL表达FasL,正常人肝组织无Fas分子的表达,结合后诱导细胞凋亡,丙型肝炎,68,60-85的HCV感染者转为慢性,HCV的高度变异性,依赖RNA的,RNA聚合酶缺乏校正功能,，复制过程容,易出错,机体免疫压力，为,逃避机体的免疫监视,，HCV不断发生变异,HCV对肝外细胞的泛嗜性,存在于外周血单核细胞中的HCV，可能成为反复感染肝细胞的来源,HCV在血液中,滴度低，免疫原性弱,，机体对其,免疫应答水平低下，甚至产生免疫耐受,，造成病毒持续感染,慢性化机制,丙型肝炎,69,肝硬化和肝癌是慢丙肝的主要死亡原因,从,HCV,感染到,HCC,的发生通常要经过慢性肝炎和肝硬化的阶段,慢性炎症,导致肝细胞不断的破坏和再生是,HCC,发生的重要因素,HCC机制,HCV与HBV不同，不经过与肝细胞染色体整合的过程,丙型肝炎,70,HDV的复制效率高，感染肝细胞内含大量HDV,对肝细胞的直接作用,：缺乏确切证据,宿主免疫反应,参与了肝细胞的损伤,HDAg的抗原性较强，是特异性CD8+T细胞攻击的靶抗原,丁型肝炎,71,细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因,HEV经消化道侵入人体后，在肝脏复制,从潜伏期后半段开始，HEV开始在胆汁中出现，随粪便排出体外，并持续至起病后1周左右,同时病毒进入血流导致病毒血症，持续时间在不同个体差异较大,戊型肝炎,72,病理解剖,73,1、基本病变,肝损害为主,有一定的肝外器官损害,基本病理：,肝细胞弥漫性变性坏死,炎症细胞浸润,间质增生,肝细胞再生,74,气球样变,：病变早期，肝细胞肿胀，胞核浓缩，胞浆颜色变浅、透亮，状如气球,嗜酸性变,：肝细胞体积缩小，胞核固缩甚至消失，由于核酸含量减少，胞浆嗜酸性染色增强，成伊红色圆形小体，称嗜酸性小体,肝细胞变性,75,单细胞坏死,点状坏死,：肝小叶内数个肝细胞坏死,灶状坏死,：肝小叶内小群肝细胞死,碎屑状坏死,：肝实质与间质之间肝细胞的坏死,桥接坏死,：条索状肝细胞坏死,融合坏死,：多个小叶范围融合的坏死,肝细胞坏死,76,炎症细胞浸润,是判断,炎症活动度,的重要指标,淋巴细胞，以CD8+或CD4+的T细胞为主，其他单核细胞，浆细胞和组织细胞,77,2、各临床型肝炎的病理特点,急性肝炎,慢性肝炎,重型肝炎,肝炎肝硬化,淤胆型肝炎慢性无症状携带者,78,肝脏肿大；肝细胞气球样变和嗜酸性变，形成点、灶状坏死,汇管区炎症细胞浸润，坏死区肝细胞增生,网状支架和胆小管结构正常,（1）急性病毒性肝炎,黄疸型病变较非黄疸型重，有明显的肝细胞内胆汁淤积,急性肝炎如出现碎屑状坏死，提示极可能转为慢性,甲型和戊型肝炎时，在汇管区可见较多的浆细胞,丙型肝炎有滤泡样淋巴细胞聚集和较明显的脂肪性,79,病理诊断主要按炎症活动度和纤维化程度进行分级(G)和分期(S),（2）慢性病毒性肝炎,PN 碎屑状坏死,BN桥接坏死,80,慢肝轻度：炎症活动度(G)1-2级，纤维化程度(S)0-2期,I 肝细胞变性，点、灶状坏死，嗜酸性小体。,汇管区有无炎症细胞浸润、扩大，可见轻度碎屑坏死。,小叶结构完整。,慢肝中度：G3级，S l-3期,I 汇管区炎症明显，伴中度碎屑坏死,小叶内炎症重，伴桥形坏死。,纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。,慢肝重度：G 4级，S 2-4期,I 汇管区炎症重或伴重度碎屑坏死。,桥形坏死范围广泛，累及多个小叶。,多数纤维间隔，致小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。,病理诊断与临床分型的关系,81,急性重型肝炎：,肝细胞呈大块坏死或亚大块坏死或桥接坏死，占23以上，中性粒细胞浸润，无纤维组织增生和肝细胞再生,肉眼观察肝体积明显缩小，坏死区充满大量红细胞呈红色，残余肝组织淤胆而呈黄绿色，故称红色或黄色肝萎缩,亚急性重型肝炎：,肝细胞呈亚大块坏死，小于l2,肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕，伴小胆管增生，淤胆明显,肉眼肝脏表面见大小不等的小结节,慢性重型肝炎：,在慢性肝炎或肝硬化病变背景上出现亚大块或大块坏死,大部分病例尚可见桥接及碎屑状坏死,（3）重型肝炎,82,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症，假小叶边界不清,静止性肝硬化：肝硬化结节内炎症轻，假小叶边界清楚,（4）肝炎肝硬化,83,轻度急性肝炎变化,有毛细胆管内,胆栓形成,肝细胞内,胆色素滞留,，小点状色素颗粒,严重者肝细胞呈腺管状排列，吞噬细胞肿胀并吞噬胆色素,汇管区水肿和小胆管扩张,，中性粒细胞浸润,（5）淤胆型肝炎,84,肝组织正常者：约占10,轻微病变占11.548.2不等，以肝细胞变性为主，伴轻微炎症细胞浸润,其他病例则表现为慢性肝炎甚至肝硬化病理改变,病理改变与临床诊断符合率约为4080，,可能与肝脏代偿功能强及肝组织病理恢复慢等因素有关,（6）慢性无症状携带者,chronic asymptomatic carrier（ASC),85,1 病原学 7 并发症,2 流行病学 8 诊断,3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断,4 病理生理,10 预后,5 临床表现 11 治疗,6 实验室检查 12 预防,4 病理生理,86,以肝细胞性黄疸为主,胆小管壁上的肝细胞坏死，管壁破裂，胆汁反流人血窦。,肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成,炎症细胞压迫肝内小胆管等,肝细胞膜通透性增加,胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍,大多数病例有不同程度的肝内梗阻性黄疸,黄疸,均可导致淤胆,黄疸,87,血氨及其他毒性物质的潴积,为主要原因,支链氨基酸 芳香氨基酸 比例失调,假性神经递质假说,：,肝衰时羟苯乙醇胺等透过血脑屏障代替正常神经递质,肝性脑病,诱发因素,低钾和低钠血症、消化道大出血、高蛋白饮食、合并感染、使用镇静剂、大量放腹水等,产生因素,88,肝细胞坏死使多种凝血因子合成减少,肝硬化脾亢使血小板减少,重型肝炎时DIC导致凝血因子和血小板消耗,出血,少数情况下可并发,血小板减少性紫癜或再生障碍性贫血,89,在重型肝炎或肝硬化时，由于内毒素血症、,肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E2减少、有,效血容量下降等因素导致,肾小球滤过率和肾,血浆流量降低,，从而引起急性肾功能不全,急性肾功能不全,肾损害多是功能性的，,但亦可发展为急性肾小管坏死,又叫肝肾综合征,或功能性肾衰竭,90,概念：,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等改变，统称,根本原因：,肺内毛细管扩张，出现动-静脉分流，严重影响气体交换功能,肝功能衰竭导致门脉循环受阻、门-腔静脉分流，使肠道细菌进入肺循环释放内毒素,主要表现：,低氧血症和高动力循环症，临床上可出现胸闷、气促、呼吸困难、胸痛、发绀、头昏等症状，严重者可致晕厥与昏迷,肝肺综合征,91,早期：,重型肝炎和肝硬化时，由于肾皮质缺血，肾素分泌增多，刺激肾上腺皮质分泌,醛固酮 钠潴留 利钠激素,后期,门脉高压,低蛋白血症,肝淋巴液生成增多,腹水,92,1 病原学 7 并发症,2 流行病学 8 诊断,3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断,4 病理生理 10 预后,5 临床表现,11 治疗,6 实验室检查 12 预防,5 临床表现,93,甲型肝炎26周，平均4周,乙型肝炎16月，平均3个月,丙型肝炎2周6月，平均40d,丁型肝炎420周,戊型肝炎29周，平均6周,潜伏期,94,1,急性肝炎,急性黄疸型肝炎,急性无黄疽型肝炎,2,慢性肝炎,(,轻、中、重三度,),3,重型肝炎,(,急性、亚急性、慢性三型,),4,淤胆型肝炎,5,肝炎肝硬化,（代偿、失代偿）,临床分类,95,各型病毒均可引起,甲、戊型不转为慢性,成年急性乙型肝炎约10转慢性,丙型超过50转为慢性,丁型约70转为慢性,1、急性肝炎,96,黄疸前期,：,平均57d,畏寒发热,（甲戊肝80%有）,全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等,肝功能：主要为ALT升高,黄疸期,：,26周,发热消退，自觉症状好转,尿黄加深，巩膜和皮肤出现黄疸，13周内黄疸达高峰,肝大，质软、边缘锐利，有压痛及叩痛。部分轻度脾大,肝功能：ALT和胆红素升高，尿胆红素阳性,恢复期,：,12个月,症状逐渐消失,黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常,总病程2-4个月,急性黄疸型肝炎,97,起病较缓慢，症状较轻,全身乏力，食欲下降，恶心，腹胀，肝区痛，肝大，有轻压痛及叩痛等,恢复较快，病程大多在3个月内,发病率远高于急性黄疽型,急性无黄疸型肝炎,除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似,98,临床表现一般较轻，多无明显症状或症状很轻，无黄疸型占,2,3,以上,多无发热,血清,ALT,呈轻中度升高，即使是急性黄疸型病例，黄疸亦属轻度，血,TB,52mol,L,急性丙型肝炎,99,同时感染,者,HBV,复制是短暂的，临床表现与急性乙肝相似，大多数表现为黄疸型，有时可见双峰型,ALT,升高，分别表示,HBV,和,HDV,感染，预后良好，极少数可发展为重型肝炎,重叠感染,者,HBsAg,充分装配，使,HDV,大量复制，病情常较重，,ALT,升高可达数月之久，部分可进展为急性重型肝炎，此型多会向慢性化发展,急性丁型肝炎,与HBV感染同时发生-,同时感染,继发于HBV感染者中-,重叠感染,100,晚期妊娠妇女,患戊型肝炎时，容易发生肝衰竭，可能与血清免疫球蛋白水平低下有关,HBV慢性感染者重叠,戊型肝炎时病情较重，死亡率增高,老年患者,病情较重，病程较长，病死率较高,310患者，可有病程超过6个月的迁延现象,戊型肝炎,黄疸前期较长，平均10天，症状较重，,自觉症状至黄疸出现后4-5d方可缓解，病程较长,101,包括,急性肝炎病程超过半年,或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带史而因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者,虽无肝炎病史，但病理学或症状体征化验及B超符合慢肝表现,病情轻重分类,轻度,中度,重度,2、慢性肝炎,慢性肝炎仅见于乙、丙、丁3型肝炎,102,轻度,：病情较轻,可反复出现乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠不佳、肝稍大有轻触痛，可有轻度脾大,部分病例症状、体征缺如,肝功能指标仅1或2项轻度异常,中度,：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间,重度,：,有明显或持续的肝炎症状,伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大,ALT和或AST反复或持续升高，白蛋白降低或AG比值异常、丙种球蛋白明显升高。,慢性肝炎分度,103,约占全部肝炎中的0.2-0.5%，病死率高,所有肝炎病毒均可引起重型肝炎，甲型、丙型少见,病因及诱因,重叠感染(如乙肝重叠戊肝)、HBV前C区突变,机体免疫状况、妊娠、过度疲劳、精神刺激、饮酒、应用肝损药物、合并细菌感染,有其他合并症(如甲亢、糖尿病)等,3、重型肝炎(肝衰竭),104,肝衰竭的表现,症状,：,极度乏力、,严重消化道症状,黄疸进行性加深,、,明显,出血倾向,神经、精神症状,体征,：,高度黄疸、,肝浊音界,进行性,缩小,、大片瘀斑,可见扑翼样震颤及病理反射,可出现中毒性鼓肠，肝臭,实验室：,PT显著延长,PTA60%，-GT，AKP，TBA，CHO等升高,黄疸较深，消化道症状较轻，ALT、AST升高不明显，PT无明显延长，PTA60%,分类,急性淤胆型肝炎,起病似急黄肝，大多可恢复,慢性淤胆型肝炎,在慢性肝炎或肝硬化基础上发生上述表现,发生率较急性者多，预后较差,4、淤胆型肝炎,（毛细胆管炎型肝炎）,112,活动性肝硬化,：,有慢肝活动的表现，乏力及消化道症状明显，ALT升高，黄疸，白蛋白下降,伴有门脉高压征表现：腹壁、食道静脉曲张，腹水，肝缩小质地变硬，脾进行性增大，门静脉、脾静脉增宽等,静止性肝硬化,：,无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性,可有上述体征,肝炎肝硬化,根据肝脏炎症情况分,113,代偿性肝硬化,早期肝硬化，属Child-Pugh A级,ALB35 g/L，Bil60%,可有门脉高压征，但无腹水、肝性脑病或上消化道大出血,失代偿性肝硬化,中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级,有明显肝功能异常及失代偿征象，如A35 molL，PTA60,可有腹水、肝性脑病或门脉高压引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血,肝炎肝硬化,根据肝组织病理及临床表现,114,Child-Pugh肝功能分级法,115,小儿急性肝炎,：,以甲型肝炎为主，多为黄疸型，一般起病较急,黄疸前期较短，消化道症状和呼吸道症状较明显，易误诊,肝脾肿大较显著,黄疸消退较快，病程较短,婴儿肝炎病情常较重，可发展为急重肝,小儿慢性肝炎,以乙型和丙型多见，病情大多较轻,多不表现症状而成为隐性感染，或成为无症状HBV携带者,特殊人群肝炎的表现,小儿,病毒性肝炎,116,老年急性病毒性肝炎,以戊型肝炎较多见，黄疸型为主,老年慢性肝炎,多见,黄疸较深，持续时间较长,淤胆型较多见,重型肝炎比例高，预后较差,老年,病毒性肝炎,117,肝脏负担加重，感染肝炎病毒后症状较重，尤其以妊娠后期为严重,消化道症状较明显，产后大出血多见,重型肝炎比例高，病死率也较高,妊娠合并戊型肝炎时病死率可高达,30,以上,如为,HBV,或,HCV,感染者，可垂直传播予胎儿,妊娠期,肝炎,118,1 病原学 7 并发症,2 流行病学 8 诊断,3 发病机制与病理解剖 9 鉴别诊断,4 病理生理 10 预后,5 临床表现 11 治疗,6 实验室检查,12 预防,6 实验室检查,119,急性肝炎,初期白细胞总数正常或略高，一般不超过1010,9,L,黄疸期白细胞总数正常或稍低，淋巴细胞相对增多，偶见异淋,重型肝炎,白细胞可升高，红细胞下降，血红蛋白下降,肝炎肝硬化伴脾功能亢进,血小板、红细胞、白细胞减少的“三少”现象,血常规,120,尿常规,尿胆红素和尿胆原：助于黄疸的鉴别诊断,肝细胞性黄疸时两者均阳性,溶血性黄疸时以尿胆原为主,梗阻性黄疸以尿胆红素为主,深度黄疸或发热患者，尿中除胆红素阳性外，还可出现蛋白质、红、白细胞或管型,121,（,1,）血清酶测定,ALT,、,AST,、,LDH,、,-GT,、,ACH,、,ALP,或,AKP,（,2,）血清蛋白,（,3,）胆红素,（,4,）,PTA,（,5,）血氨,（,6,）血糖,（,7,）血浆胆固醇,（,8,）胆汁酸,3、肝功能检查,122,肝功能检查,血清酶测定,ALT,：反映肝细胞功能的最常用指标,AST,：存在于线粒体中，意义与ALT相同,ALP,：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高,-GT,：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高,CHE,：提示肝脏储备能力，肝功能有明显损害时可下降,123,主要由,白蛋白,(A)，1，2，,及,球蛋白,组成,急性肝炎：由于白蛋白半衰期较长（约21天），以及肝脏的代偿功能，血清蛋白质和量可在正常范围内,慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎：白蛋白下降，球蛋白升高，白球(AG)比例下降甚至倒置,肝细胞合成,浆细胞合成,3、肝功能检查,（2）血清蛋白,124,血总胆红素(TBIL)升高代表肝细胞有坏死,肝损程度与胆红素含量呈正相关,急性或慢性黄疸型肝炎时血清胆红素升高,活动性肝硬化时亦可升高且消退缓慢,重型肝炎常超过171molL,（3）,胆红素,3、肝功能检查,125,凝血酶原活动度,(PTA),：高低与肝损程度成反比,17.1 molL，尿胆红素阳性,黄病程6个月以内,2、临床诊断,-,急性肝炎,-,诊断,143,病程超过半年或发病日期不明确而有慢性肝炎症状、体征、实验室检查改变者,症状：乏力、厌油、肝区不适等,体征：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、胸前毛细血管扩张，肝大质偏硬，脾大等,根据病情轻重，实验室指标改变(表3-2)综合评定轻、中、重三度,-慢性肝炎,-,诊断,144,极度疲乏；严重消化道症状；高度黄疸；明显出血倾向,高度黄疸、,肝浊音界,进行性,缩小,、,皮肤、粘膜出血,；,可见扑翼样震颤及病理反射；可出现,肝性脑病，肝肾综合征，腹水、,中毒性鼓肠，肝臭,等严重并发症,PT显著延长,PTA40，TB每天上升 17.1,mol/L或大于正常值的10倍,胆酶分离；,血氨升高,急性肝衰竭：急性黄疸型肝炎病情迅速恶化，2周内出现度以上肝性脑病或其他重型肝炎表现者,亚急性肝衰竭：为15天至24周出现上述表现,慢加急性肝衰竭：慢肝基础上出现的急性肝功能失代偿,慢性肝衰竭：在慢性肝炎或肝硬化基础上出现的重型肝炎,-重型肝炎-,诊断,145,起病类似急性黄疸型肝炎,黄疸持续时间长，症状轻，有肝内梗阻的表现,-淤胆型肝炎-,-肝炎肝硬化-,多有慢性肝炎病史；乏力，腹胀，尿少；肝掌，蜘蛛痣，脾大，腹水，脚肿，胃底食管下段静脉曲张,白蛋白下降，,A,G,倒置等肝功能受损和门脉高压表现,诊断,146,有急性肝炎临床表现，并具备下列任何一项可确诊,抗HAV IgM阳性,抗HAV IgG急性期阴性，恢复期阳性,粪便中检出HAV颗粒或抗原或HAV RNA,3、病原学诊断,-甲型肝炎-,诊断,147,-乙型肝炎-,1、急性乙型肝炎,：,HB