第4章-制剂工程原理1.ppt

,*,单击此处编辑母版标题样式,1,2,2,第四章 制剂工程原理,药品有效成分的精确含量，即药品,质量的均匀性和稳定性,是与生产工艺过程密切相关的。,药品认证规范要求制药企业依据规定只能采用,确定的工艺,生产一种药品，任何微小的变动都可能引入很多的不确定因素。,如果缺乏对,制剂生产过程,的了解，我们就只能凭借经验来指导工作，也就是凭借经验将处方化的信息运用到大规模常规生产中。,对药品加工过程特性的认识和控制是极其重要的。,3,3,3,第一节 药物制剂关键技术,1,第二节 粉体的流动与混合,2,第三节 流体的流动与混合,3,4,4,第四节 药品的冻干过程,Chapter 4,制剂工程原理,6,6,在药物合成和制剂过程中，存在着分子、纳米,/,微米、颗粒（含气泡、液滴）、聚团、设备和工厂在内的六种尺度。,分子尺度,：微观混合，因分子碰撞、成核和速度的涨落而引起的分相，分子碰撞产生的传递。,设备尺度,：将引起分相的多态行为和突变，通过返混、扩散和分级实现传递。,纳米和微米的研究,涉及：微孔微隙的吸附与固着，纳米和微米的团、簇分相，微孔微隙中的物质交换引起的传递，小尺度流动。,4.1,药物制剂关键过程,7,7,分子尺度,纳米和微米,颗粒（含气泡、液滴）、聚团（非均匀结构）,设备尺度,4.1,药物制剂关键过程,8,8,任何一个,微观混合,过程，必须经过,各种尺度的调调控，,才能在设备尺寸上达到理想的,均一性,。,对,【,药物制剂,】,的混合过程的任何调控通常都在,设备尺度,上进行，然后，通过多尺度过程将这一调控的作用传递到微观尺度水平上，才能最终对混合过程施加影响。,4.1,药物制剂关键过程,9,9,4.2,粉体的流动与混合,药物粉体的,混合,是药物制剂工程的重要单元操作，通过,机械,的或,流体,的方法使得不同物理性质,(,如粒度、密度等,),和化学性质,(,如成分等,),的颗粒,在宏观上,分布均匀。,虽然在药物加工过程中的各粉末组分的,重量,是固定的，但是，可以通过改变组分的,形态,实现其,流变学性质变化,，从而达到对药物一些性能的影响。,10,10,4.2.1,粉体及其流动,一、粉体及其流体,药物粉体,：,制剂过程中的药物粉体通常是,原料药与多种辅料构成的混合体,，每个微粒在混合粉末中能自由移动。,粉体流体,：,粉末加工过程所涉及流体分为“自由流体”和“黏性流体”两类。,“粉体自由流体”,：,粉末具有平滑的运动平面而可以自由运动。缺点是分散不稳定，组分容易分离。,“粉体黏性流体”,：,粉末表面不规则而无法自由运动，在加工过程中，“黏性流体”混合粉体的固有结构必须要被破坏，这样微粒个体才有机会迁移而使混合均匀。,11,11,4.2.1,粉体及其流动,一、粉体及其流体,粒径较大,(50,m),的微粒，其重力远大于微粒间其他作用力，可以保持自身自由运动,“,自由流体”,粒径较小的微粒，微粒间作用力占主导地位，很难维持自由运动,“黏性流体”,。,制剂加工时，借助极性小分子溶剂将药粉和辅料,黏合,在一起限制其自由流动，目的：,1.,湿法制粒可使难溶性药物表面产生,亲水性,；,2.,压片和使用前限制药粉流动使其具有良好,均匀性,，改善药物溶出和生物利用度。,12,12,流动性是粉体重要性质之一，对药物制剂工作有重要意义。散剂分包、胶囊剂灌装、片剂分剂量等操作都要求原料具有良好的流动性保证分剂量准确。,粉体流动性取决于物质本身的特性以外，还受很多因素影响，如果流动性不好，可能由于：,形态不规则的粒子间的,机械力,；,粒子间作相对运动时产生,摩擦力,；,粒子间因摩擦等而产生,静电,，载荷不同的电荷的粒子间的吸引力；,药物或辅料在加工过程,(,如混合,),中可带上电荷。,4.2.1,粉体及其流动,二、粉体的流动性,13,13,粒子表面吸附着一层,水,，因此而有表面张力以及毛细管引力；,有时其它加入其他成分也会对其流动有影响。,粒子间的距离近时的,分子间引力,(,范德华力,),。,粉体流体,物性,及混合,设备,对混合的影响。,注：,粉体的静电效应粉体的静电效应对硬化产物影响大。粉体若因静电而粘合，无法硬化，则难以进行其他步骤。压片过程常使用润滑剂，可改变颗粒之间的引力。,药剂学中常用休止角和流速等描述粉体流动性质。,4.2.1,粉体及其流动,二、粉体的流动性,14,14,1,休止角,(Angle of repose),休止角,(),表示粉粒流动性的最常用的方法之一。使粉粒堆成尽可能,陡的堆,(,圆椎状,),，堆的斜边与水平线的夹角即为,休止角,。测定时，可将粉粒置于漏斗中，使流下并堆成堆，如果形成的堆高为,H,，底部的半径为,r,，则,:,4.2.1,粉体及其流动,二、粉体的流动性,tan,=H/r,15,15,1,休止角,测定方法,a.,固定漏斗高度法,：倒完微粒后测定底面半径,b.,固定圆锥底法,：底面固定，稳定后侧高度,c.,倾斜箱法,：粉粒平铺于矩形盘中，一端抬起，测量粉粒开始流动时的倾斜角,d.,转动圆柱体法,：圆柱体装粉粒半满，水平方向滚动，测定粉粒表面与水平夹角。,一般认为当粉粒的休止角小于,30,时，其流动性良好，休止角大于,40,的流动性不好。,4.2.1,粉体及其流动,二、粉体的流动性,16,16,2,流速,流速是指单位时间内,粉粒由一定孔径的孔或管中流出的速度,，流速是反映粉粒流动性的重要方法之一。,休止角和流速之间有相关性，一般认为休止角小于,40,时，粉粒可通过孔或管而自由流出。,W,流速,b,粉粒的堆密度,D,0,孔的直径,休止角,4.2.1,粉体及其流动,二、粉体的流动性,17,17,二、粉体的流动性,流动性可用,100g,检验品流经不同口径漏斗所需的,时间,。,临界流通口径,是粉体刚好流过的最小口径。,现行欧洲药典用质量,/,时间的方法进行比较，而采用,单位体积和时间的比值,来衡量测定结果和实际相符。,粉体 流 动 性主要与,重力、空气阻力,、,颗粒间相互作用力,（范德华力、毛细管引力和静电力）。,影响流动性的因素：密度、粒径分布、粒子形态特征和颗粒间相互作用。,4.2.1,粉体及其流动,18,18,4.2.2,粉体的混合原理与过程,一、混合方法,片剂生产中主药粉和辅料需要经过多次混合过程。固体粉粒的混合按混合机制，一般有以下三种形式：,对流混合：离子群较大，位置移动,扩散混合：相邻粒子交换位置，局部混合,剪切混合：相互滑动、撞击、压缩、拉伸,粉体混合过程的三种混合模式,19,19,4.2.2,粉体的混合原理与过程,一、混合方法,固体制剂过程常见的混合方法有：,搅拌混合,：物料置于容器中，适当器具搅拌混合,研磨混合,：各组分置于乳钵或球磨机中研细混合,过筛混合,：各组分初步混合后过筛通过后混合,影响混合操作因素,转速、混合时间,充填量、装料方式、混合比,物料的理化性质（粒径、形态、密度等）,20,20,二、混合过程,混合器混合作用就是给予物料以,外力,(,重力、机械力等,),使其各部分粒子发生,运动,。这些外力的性质、大小与数量取决于混合的,方式,、混合机工作部件的,结构,、混合,速度,以及,物料量,等。,4.2.2,粉体的混合原理与过程,21,21,二、混合过程,1,混合过程,粉体的混合过程大致可分为三个阶段：,I,对流混合阶段,，混合进度很快；,II,对流与剪切共同作用阶段,；混合速度有所减慢,III,扩散混合阶段，,处于混合与分离的,平衡,状况，混合均匀度,(,成分标准偏差,),在某一均值附近波动。,典型的粉体混合动力学曲线,4.2.2,粉体的混合原理与过程,22,22,左右（或称侧位）装粉,上下装粉,粉末的装载状况对第一阶段的混合影响很大：,对于形、双锥形这些,对称面混合强度较弱,的混合器应避免左右装粉，而要采用,上下装粉,。,要根据粉末的,特性,选取合适的混合器和相应的工艺参数。工业上的混合过程是一种“随机事件”，也称为概率混合，所能达到的最佳程度称为随机完全混合。,23,23,24,24,2,混合状态的描述,总体和个体：,数理统计所研究的对象的整体称为总体。总体内的一个单位称为个体。,样本：,总体的一部分叫做样本或叫样品。,描述混合均匀度的,成分标准偏差,：能够反映粉体混合的质量，它是以样品的统计学检验为基础的。,值变化越小，混合体质量越好。标准偏差又称标准离差或标准。,4.2.2,粉体的混合原理与过程,二、混合过程,25,25,2,混合状态的描述,样品均值,：,抽出一个样本,(,一组样品，样品个数,N,s,),，得到一批数据，每组数据算术平均值称为“样品均值”，用,x,表示：,4.2.2,粉体的混合原理与过程,二、混合过程,标准偏差,：,标准偏差是用以表示数据波动幅度的一种方法，也称为均方差根：,26,26,标准偏差,S,样本的标准偏差；,N,s,数据数量（样品个数,Ns,）；,x,i,每个数据的数值；,x,样本均值。,对于样本，标准偏差用,S,表示，样本均值用,x,表示。根据数理统计原理，在计算,总体的标准偏差时，用,n,或,表示,。,式中,为总体的数据均值。,当,N,s,值很大，即样本的观察数值很多时，就比较接近或代表了总体，,S,值同,n,值就几乎相等了。,4.2.2,粉体的混合原理与过程,27,粉体或颗粒的混合均匀度是随混合器,旋转次数,变化而变化的，其,混合均匀度,可用,Osama,等的经验公式表示：,2,=,R,2,+,W,0,2,e,-,km,2,是实验混合物,浓度,方差；,R,2,是,完全混合,时的方差；,W,0,是某组分的质量分数；,m,是旋转次数；,k,是混合速率常数。粉体混合过程中组分变化的方差随混合时间呈指数下降。,4.2.2,粉体的混合原理与过程,2,混合状态的描述,二、混合过程,28,对设有挡板的旋转容器，靠近其边壁处颗粒混合程度明显好于内部颗粒。,R,是无规混合的理想标准偏差，,R,可借助理论方程估算，对于相似粒子,A,、,B,二元混合体系有：,随着旋转次数的增加，（,2,R,2,）值减小。在高装填率时，（,2,R,2,）值的下降幅度比低装填率的要小的多，且挡板的作用几乎不存在；但在低装填量的混合器中，挡板能够提高混合均匀度。,是混合体系中,B,粒子的体积分数；,N,s,是,A,和,B,样粒子总数,4.2.2,粉体的混合原理与过程,2,混合状态的描述,二、混合过程,对于设有挡板的旋转容器，靠近边壁的混合程度明显好于内部颗粒。对于相似粒子,A,、,B,二,元混合体系有：,29,例 今有一药物结晶粉末与充填剂淀粉在一圆筒型混合器中混合，已知药物的加入量占粉体总量的,5,（,m/m,），假设两者的密度相等、平均粒径相等，其混合速率常数,k=0.8,。,试问：混合器需要旋转多少次才能达到（,2,R,2,）值不超过,10,-4,的混合效果？,解：,两者密度相等，平均粒径相等，故药物质量分数为,0.05,，,由公式,2,=,R,2,+,W,0,2,e,-,km,得 ,2,-,R,2,=,W,0,2,e,-,km,=0.05,2,e,-0.8m,=10,-4,计算得,m=4.02,即混合器需要旋转,45,次能达到（,2,R,2,）值不超过,10,-4,的混合效果。,4.2.2,粉体的混合原理与过程,30,30,4.2.3,混合设备的结构与性能,根据机器的构造,:,容器旋转型,依靠混合容器本身的旋转、固体粒子在,容器内实现混合,容器固定型,依靠叶片、螺旋推进器或气流等产生的,搅拌作用实现混合,根据操作方式：,间歇式,容易控制混合质量，适用于固体物料的配比,及种类经常改变的情况,连续式,缩小混合器有效容积，要求混合物料有较恒,定的组成,按粉体受力作用原理：,重力式,强制式,31,31,一、重力式混合设备,1.,回转型混合器及其工作特性,物料在绕,水平轴,(,个别也有倾斜的,),转动的容器内进行均化，借助容器的旋转运动实现混合。,此类混合设备的借助,容器的旋转,运动实现混合，故又称为回转型混合器，转速为,530,转,/,分。,按容器的外形而分为：圆筒式、鼓式、立方体式、双锥式、,V,式等。,其混合的,作用力,主要是重力，易使粒度差或密度差较大的物料趋向偏析。,回转型混合器可以处理,自由流体和黏性流体,粉末，但不能处理,糊状物和面团状,物料，而且混合效果并不理想。,4.2.3,混合设备的结构与性能,32,32,V,式混合器结构及其筒内物料运动轨迹示意图,4.2.3,混合设备的结构与性能,33,33,34,(1)V,型混合机,V,型混合筒,旋转轴,34,混合筒沿轴作不同角度的圆周运动，筒体产生转力对混合物料施加剪切力，达到混合的目的。,特点,：结构简单，进出物料方便，容易清洗，容积可根据 实际规模设计。,4.2.3,混合设备的结构与性能,一、重力式混合设备,35,(2),三维运动混合机,35,特点：,物料由于自重作用出料，不留剩余料，不污染、不积料，易清洗。,具有多方向运动系统，使物料混合点多，效果好，均匀度高，避免了混合筒因离心力作用所产生的物料偏析和积聚现象。,4.2.3,混合设备的结构与性能,一、重力式混合设备,36,(3),双臂快夹容器式混合机,特点：,一台混合机可同时加持多个料斗进行混合，适用于,多,品种、,大,批量生产，,全自动,操作，工作平稳，操作简单，混合后物料不出料斗直接随斗转入下道工序，,避免物料污染,。,料斗推入方形回转臂内，双臂夹紧将料斗夹紧，回转臂提升后使料斗回转，混合。,4.2.3,混合设备的结构与性能,一、重力式混合设备,37,37,2,回转型混合器的流动模型与设计,用佛雷德数,(Fr),作为相似准则。,Fr,等于粉体运动时的惯性离心力除以重力，即：,Fr=,2,R/g=(2,N),2,R/g,-,容器旋转角速度，,rad/s,；,N-,容器旋转速度，,rad/s,；,R-,容器最大回转半径，,m,；,g-,重力加速度，,m/s,2,。,一般地，在低于,临界转速,(,N,R,c,=42.3/d,0.5,，,N,R,c,为临界转速，,d,为混合器的,旋转直径,),，佛雷德数越大，混合运动越激烈。,4.2.3,混合设备的结构与性能,一、重力式混合设备,38,38,（,1,）最佳转速,物料在旋转容器内的运动条件，应使离心力与重力之比和重力准数,Fr,相同。,Fr=C/G=,2,R/g,=(2,N),2,R/g,4.2.3,混合设备的结构与性能,2,回转型混合器的流动模型与设计,重力准数,Fr,相应也有一最佳值；圆筒式,Fr,0.7-0.9,；双锥式,Fr,0.55-0.65,；,V,式,Fr=0.3-0.4,。,容器旋转型混合设备的最佳转速还与物料平均粒度有关：,n,OP,d,0.5,，当粒度达到,200,目以下时，粒子运动成为不连续的，混合均匀度趋于恶化。,39,39,（,2,）装料比,加入物料的量的多少是可以影响混合质量的。,在一定转速下，随着装料程度的增加，径向混合将会减少。,4.2.3,混合设备的结构与性能,2,回转型混合器的流动模型与设计,般地，装料比,(,即装入料容积占机筒容积,V,的百分率,),为,30,时，混合得最快。,从几何学上，也可以理论推断出装料比为,50,的混合区为最大，即混合区的面积与料层层数都为最大,旋转,容器型混合机的装料比，其最佳值可以考虑为,3050,。,40,40,（,3,）功率消耗,混合机所需动力即功率消耗,P,与机长,L,、转速,N,之间的关系为：,P,L,5,N,3,由最佳转速条件，得：,N,1,2,L,1,=,N,2,2,L,2,于是，有：,容器旋转型混合机械功率消耗,P,和混合机,有效容积,V,e,及准数,Fr,的关系为：,P,=(0.0150.02),V,e,Fr,容器回转型的螺旋叶片式混合机的性能，其关系为：,当物料的容积密度为：,0.8,1.2,时，,P,=3.3,V,e,Fr,0.45,0.8,时，,P,=2.6,V,e,Fr,0,0.45,时，,P,=1.8,V,e,Fr,4.2.3,混合设备的结构与性能,41,41,例一小型圆筒形旋转混合器用于粉末混合，其内径,200mm,，,内腔长,550mm,，粉末装填系数,30,，研究结果表明其最佳转速,50,转,/min,。拟在生产过程中采用内径,900mm,、,内腔长,1850mm,的圆筒形旋转混合器，粉末装填系数仍取,30,，要达到同等的混合效果混合器的,转速,需要多大？若混合所需功率消耗为,0.05kw,，生产设备的功率为多少？,解：对圆筒形旋转混合器有,(1),临界转速,N,R,c,=42.3/d,0.5,42.3/0.55,0.5,57,转,/min,n,50,转,/min,N,R,c,F,r,2,R/g,(2,n),2,R/g,(2,50/60),2,0.275/g,0.77,4.2.3,混合设备的结构与性能,42,42,（,2,）对生产设备来说要达到相同的混合效果，要求有,F,r,准数相等。所以，有,F,r,(2,n/60),2,0.925/,g,0.77,n,27.3(,转,/min),临界转速,N,R,c,=42.3/d,0.5,42.3/1.85,0.5,31,转,/min,n=,27,（,3,）根据混合机所需动力即功率消耗,P,与机长,L,、转速,N,之间的关系,有,P,2,=P,1,(L,2,/L,1,),7/2,=0.05(1850/550),7/2,=3.5(kw),4.2.3,混合设备的结构与性能,43,二、强制式混合,设备,1,输送式混合器,在一静止的容器中通过旋转,叶轮,对物料进行混合的设备，其容器可以是方形、垂直锥形或圆柱形槽或双层槽。叶轮可以是,刀片状、带状、螺旋状，,Z,型或桨状。,旋转速度一般,530,转,/,分。,输送式混合器的,优点,是处理范围广，可以处理“自由流体”粉末，糊状物乃至于面团状的物料；,缺点,是传动装置易被污染，难于清洁和取样，不能实现加工过程的连贯性。,4.2.3,混合设备的结构与性能,44,(1),槽形混合机,特点：,结构简单，操作维修方便，混合强度较小，所需时间长，适合于密度接近的物料的混合。,螺带表面推力带动与其接触的物料沿螺旋方向移动，物料之间相互摩擦，使物料上下翻动同时一部分物料沿轴向移动，螺带中心与四周物料更换，实现混合。,固定轴,混合槽,搅拌桨,4.2.3,混合设备的结构与性能,二、强制式混合,设备,45,(2),锥形混合机,特点：,适合固,-,固和固,-,液混合，物料在锥体内翻滚，基本达到一致的混合。,螺旋的,自转,带动物料向上提升，同时横臂带动螺旋,公转,，使螺旋柱体内外物料混合，整个锥体内物料在中心汇合向下流动，达到均匀混合。,减速器,转臂,锥形筒体,加料口,螺旋杆部件,出料口,4.2.3,混合设备的结构与性能,二、强制式混合,设备,46,46,4.2.3,混合设备的结构与性能,47,47,48,48,4.2.3,混合设备的结构与性能,49,49,4.2.3,混合设备的结构与性能,50,50,2,挤压式混合器,挤压式混合器使能量输出大幅增加。在翻转型混合器的轴上引入,挤压装置,，从而使其混合机制发生了改变。挤压型混合器兼具,混合和制粒,的作用（保证在充分混合后再形成粒子），易于清洁。,4.2.3,混合设备的结构与性能,二、强制式混合,设备,叶轮的高速运动在粒子形成和再形成过程中一次又一次地对其进行破坏。,51,51,3,剪切式混合器,粉末在静止,-,运动或运动,-,运动的表面之间挤压，旋转的速度比较低，剪切力较大，可以将,团聚体打碎,。剪切型混合器通常只用于要求高度均一的粉末制造，如中药浸膏制粒。,剪切式混合器结构与工作示意图,4.2.3,混合设备的结构与性能,二、强制式混合,设备,52,52,4,文丘里管式混合器,文丘里管是一个,横界面面积减小,的液体填充管，具有增加液体,流速,的作用。液体流速的增加会造成注入器膛中的压力减小，从而使粉末可以从侧位的漏斗中,吸进,去。少量的液体物料（或凝胶、或膏状物）从侧位的另外的进口加入其中混合。从而实现,干湿物料的混合,。,4.2.3,混合设备的结构与性能,二、强制式混合,设备,53,53,4.2.3,混合设备的结构与性能,54,54,三、药物粉体流动与混合的影响因素,药物或辅料及其混合粉体的流动性除与其本身的,特性,有关外，还受粉粒的,粒子大小,及其,分布,、粒子的,形态,等的显著影响。,流动性是粉体的重要性质之一，对药物制剂工作有重要意义。,4.2.3,混合设备的结构与性能,55,55,1,粒子大小及其分布,a.,一般情况下，当粒径,大于,200m,时，其流动性,较好,，休止角较小；,4.2.3,混合设备的结构与性能,三、药物粉体流动与混合的影响因素,粒径较大的流动性较好，但在其中加入粒径较小的粉末，往往使其流动性变差。反之，在流动性不好的细粉末中加入较粗的粉粒，可克服其粘着性，使其流动性得到改善。,b.,粒径在,200100m,范围内为,过渡,阶段，此范围内随着粒径变小，粒子间的摩擦力的作用增大，休止角增大流动性,变差,；,c.,当粒径,小于,100,m,时，其粘着力大于重力，休止角大幅度地增大，流动性,很差,.,56,56,2,含湿量对流动性的影响,粉粒在,干燥,状态时，其流动性一般较,好,；在相对,湿度较高,的环境中吸收一定量的水分后，粒子间引力增强，流动性变,差,；但是当粉粒的含水量更高时，其流动性又变好,(,太湿不能用,),。,4.2.3,混合设备的结构与性能,三、药物粉体流动与混合的影响因素,含湿量对粉粒流动性的影响因粉粒的品种不同而不同,，有的粉粒的流动性受含湿量的影响很显著，有的粉粒的流动性受含湿量的影响不大,(,如图,),。,57,57,3.,粒子形态对流动性的影响,浑圆,的球粒要比不规则状粒子容易流动，,片状,粒子的流动阻力为最大。因为接近球形时，多发生,滚动,，粒子间,摩擦力较小,，流动性好；而越偏离球形，流动时较多发生,滑动,，摩擦力,较大,，流动性不好。,粒子的形态因数愈大，即偏离理想形态愈远，其流速愈慢，流动的均匀度也愈差。,4.2.3,混合设备的结构与性能,三、药物粉体流动与混合的影响因素,58,58,4.,加入其它成分的影响,在粉粒中加入其它成分，对流动性有影响。粗粉中加入细粉末对流动相影响与两者,性质,有关。,颗粒压片时，经常加入滑石粉等细粉末作,助流剂,，改善流动性；某些淀粉有黏性流动性不好，加入,少量,氧化镁混匀，氧化镁被,吸附,在淀粉表面，流动相得到,改善,；但加入,过量,，,未被吸附,的氧化镁粒子与淀粉粒径相差较大，会使流动性,变差,。,4.2.3,混合设备的结构与性能,三、药物粉体流动与混合的影响因素,59,59,5.,电荷的影响,药物或辅料在加工过程中可能带上电荷，由于,静电力,的作用使流动相变差。,6.,粉体流动体物性及混合设备的影响,混合的粉体的物性，颗粒之间,相容性,如何，颗粒的,粒度分布,等直接影响混合效果。,另外混合设备的,性能,和混合,工艺,，机身尺寸、集合形状、搅拌器尺寸、加工质量等等也影响混合效果。,4.2.3,混合设备的结构与性能,三、药物粉体流动与混合的影响因素,60,60,粉体混合的影响因素分析,影响粉体混合的颗粒性质有颗粒粒径分布、密度、粉体内部相互作用和流动性等。,混合的,均匀度,与颗粒,粒径,有直接关系，小颗粒比大颗粒易于混合。,粉体颗粒间的,聚集,作用,阻碍,粉体混合。采用添加二氧化硅或,润滑剂,等方法可改良粉体的固有相互作用，改善流动和混合。,制剂,组分的流动性,不同也可以阻碍粉体混合。,4.2.3,混合设备的结构与性能,61,61,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,从粉体混合的过程与结果来看，组分、性质、加工过程和环境条件上微小的改变，以及操作方法上的差异，都可能对产品质量产生巨大的影响。,将混合的粉体,颗粒化,，使各组分固定，以,减少,粉体离析所造成的品质,不均一,性现象的出现是制药工业普遍使用的方法。,虽然现代直接压片技术不需要制粒，但要求进入压片装置的混合粉末必须介于自由流体和黏性流体之间，这样既能抑制其团聚，又能保证其流动；但大多数混合粉末是,不具备,的。,因此，药物粉体的,颗粒化操作,是药物成型加工过程必不可少的。,62,62,一、粉体的颗粒化过程原理,1,粉体的颗粒化机制,1),固体架桥,升温时，在,接触点,上，由于固体架桥从一个颗粒向另一个颗粒扩散而得到发展。,2),液体架桥,在液体架桥中，,界面力和毛细管压强,可产生强结合作用，液体架桥剂包括自由移动表面处的界面力和毛细管压强。,3),结合剂架桥,结合剂中,粘附力和内聚力,作用，促进细粉粒结合。,4),固体粒子间吸引力,静电力范德华力等使粒子黏附在一起。,5),封闭型结合,纤维、小片状细粒或松散料，可相互,交叉或重叠,而形成“封闭型”结合。,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,63,63,一、粉体的颗粒化过程原理,2,架桥团聚颗粒化过程,粉粒间液体交连架桥多见于湿法、沸腾、流化床喷雾制粒过程，粉体被液体,包裹,或因,吸附,液体架桥结合而成核并长大。,1),分布机理,黏合剂分布在粉体粒子表面，通过黏合剂润湿的粒子间合并实现团聚颗粒化。,2),包埋机理,粉体颗粒被黏合剂微滴捕获或浸没形成粉体团聚核。,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,64,64,颗粒成核的关键因素是粉体颗粒的大小。,对,【,小颗粒和粘性低的粘性剂,】,来说，粉体团聚的主导机理是通过粒子之间的,合并,而实现核的形成。,当粘性剂,【,粘性变得很强,】,时，粉体颗粒将会包埋在粘性剂液滴中，此时,包埋,机制将占主导地位，粉体团聚的生长将会在粉体的表面继续进行。,2,架桥团聚颗粒化过程,一、粉体的颗粒化过程原理,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,65,65,一、粉体的颗粒化过程原理,2,架桥团聚颗粒化过程,当黏合剂尺度大于粉体颗粒尺寸，以及黏性较大时主要倾向于,包埋,机理；小的起始黏合颗粒、低黏度黏合剂、搅拌速率高时为,分布,机理。,通常粉体团聚的两种机理是同时存在于同一制粒过程中的，并且，在药物制粒过程中，下图中,4,种结合机制也不是单一发挥作用的。,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,66,66,一、粉体的颗粒化过程原理,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,2,架桥团聚颗粒化过程,67,67,一、粉体的颗粒化过程原理,2,架桥团聚颗粒化过程,生物制品等的冻干粉针的支架剂甘露醇具有,固体架桥剂,作用，但其形成过程须借助水等使其能够溶解的,液体,小分子。,固体架桥剂,常见于加热挤出加工的颗粒以及一些可以形成低共熔现象的药物颗粒中，药物粉体与纤维素或聚,N-,乙烯吡咯烷酮的,封闭型结合机制,。,一、粉体的颗粒化过程原理,68,68,一、粉体的颗粒化过程原理,总之：,对,大颗粒粉体,必须加入,高黏性剂,以达到一定的团聚力来阻止团聚体的破裂。,太小,的粉体颗粒会导致过大的团聚同时由于,不可控的团聚生长,导致团聚粒径分布,较宽,。,太大,的粉体颗粒将会导致粒径,范围较宽,同时由于外力的破坏使得团聚外形,不均匀,。,为了成核，当粉体颗粒,小,和有粘性时可选择,低黏性,剂，只有当,大,的粉体颗粒时才选择,高黏性剂,。,69,69,二、药物粉体颗粒化方法,使,药物粉体颗粒化,的制粒过程能够实现固体药剂的化学性质,均一性,要求，同时，通过制粒增加其,流动性,和,可压性,，减少细粉吸附和容存的空气以,减少,片剂的,松裂,，,避免,粉末分层和细粉,飞扬,，并由此可以控制粉尘的污染以及原料的损耗。,在制药工业常见的,使药物粉体颗粒化的方法,有：湿法制粒、流态化制粒和干法制粒。,制粒设备,有：摇摆制粒、流化床制粒以及搅拌和挤出一步制粒设备等。,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,70,70,二、药物粉体颗粒化方法,1,湿颗粒法,通过在粉末中加入了,粘合剂,将粉末各组分润湿、分散、粘合在一起，经设备挤压破碎而成。,优点：,粉末中加入了粘合剂而增加了粉末的,可压性和粘着性,，压片时仅需较低的压力，从而增进设备的寿命和减少压片机的损耗；,流动性差的高剂量的药物或压片时必须有可压性者，则可通过湿颗粒获得适宜的,流动性和粘着性,；,易于,分散,、,低剂量的药物含量,均匀,；,可,防止,在压片时多组分处方组成的,分离,。,缺点,：损耗劳动力、时间、设备、能源及所需场地。,71,71,二、药物粉体颗粒化方法,2,流化床制粒,大多数属于湿法制粒，部分是固体架桥结合。,原理,是将制粒用的溶液粘合剂喷洒在,悬浮,在空气流中的粉粒上，然后，使成颗粒并迅速干燥。,突出的优点,是制粒与干燥在同一个机器内完成。,喷雾方式不同分为：,顶喷法,普通流化床制粒包衣机,底喷法,Wurster,气流悬浮柱,切线喷法,旋转流化床包衣机,72,72,流化床制粒和干燥的三种方法,A,顶喷法用于普通流化床制粒包衣机,B,底喷法用于,Wurster,气流悬浮柱,C,切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机,1959,年美国,Dale.Wurster,博士发明底喷包衣机是流态化技术的重大突破，并得名于,Wurster,系统,二、药物粉体颗粒化方法,2,流化床制粒,73,73,目前运用最为广泛的机型，由于它,集粉体混合,制粒,干燥于一体，俗称一步制粒机，,其工艺已经成熟,。,二、药物粉体颗粒化方法,74,74,在喷雾液滴的作用下粉体被团聚颗粒化。根据不同的雾化液滴工艺条件，有几种不同的颗粒成长方式：,1),喷雾,液滴较小,时，制粒过程符合,液体架桥,模型，由“粉粒,+,粉粒,微粒,”和“微粒,+,粉粒,细粒,”两个阶段组成。,2),喷雾,液滴中等大小,时，制粒过程除了生成微粒和细粒外，还发展到第,3,阶段，即“微粒,+,微粒,颗粒,，细粒,+,粉粒,颗粒,”。,3),喷雾液滴大,时，制粒过程分为,4,个阶段，在以上,3,个制粒阶段的基础上，还存在“细粒,+,细粒，细粒,+,颗粒,粗颗粒,”。,二、药物粉体颗粒化方法颗粒成长过程,75,75,除了喷雾液滴大小对粒径有影响外，团聚制粒的颗粒成长方式还受到,粘合液粘度,等结合力的影响：,产品粒径随粘合液,浓度的增大而变大,，随进流化空气,温度增加而减小,。,此外，产品颗粒大小还取决于团聚的黏合和磨损。,二、药物粉体颗粒化方法,颗粒成长过程,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,2,流化床制粒,二、药物粉体颗粒化方法,颗粒成长过程,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,76,76,3,干法制粒,当片剂中成分对水分敏感，或在干燥时不能经受升温干燥，而片剂组成分中具有足够,内在粘合,性质时，可采用,先压成粉块,，然后再制成适宜,颗粒,，该法称作干法制粒。,干法制粒另一种方法为,滚压法,:,滚筒式压缩法，用压缩磨进行的。在进行压缩前预先将药物与赋形剂的混合物通过高压滚筒将粉末压紧，排出空气，然后将压紧物粉碎成均匀大小的颗粒，加润滑剂后即可压片。,需要较大的压力才能使某些物质粘结，有可能会导致,延缓药物的溶出速率,；该法对小剂量片主药含量,不易均匀,。,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,二、药物粉体颗粒化方法,77,77,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,三、制粒设备,1,摇摆式制粒机,78,78,三、制粒设备,七角滚轮,筛网,79,79,三、制粒设备,1,摇摆式制粒机,【,作用力,】,：挤压、剪切,【,特点,】,：粒径分布均匀,【,影响因素,】,：,加料量、,网松紧、,筛网材料,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,【,工作原理,】,：混合后的物料团有加料斗加入，滚筒转动，下面紧贴着夹紧的筛网，滚筒“刮刀”对湿物料产生,挤压和剪切,，使物料,挤过筛网,成颗粒。,80,80,三、制粒设备,1,摇摆式制粒机,产量较高 制粒时，粘合剂或润滑剂稍多并不严重影响操 作及颗粒质量；,软材加料斗中的,量,与筛网装置的,松紧,对所制成湿粒的松紧、粗细均有关。若用调节筛网松紧或增减加料斗内软材的存量仍不能制得适宜的湿粒时，可调节,粘合剂浓度或用量,，或增加通过筛网的,次数,来解决。一般，过筛次数愈多则所制得湿粒愈紧而坚硬。筛的材质选择，一般是基于物料的性质。制粒时筛网目数的选择要根据片量或片重或片剂的大小来进行。,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,81,81,2,沸腾制粒机,包括,空气过滤加热,、,物料沸腾喷雾,、,加热,三部分。,【,空气过滤加热部分,】,的上端是有两个口，一个是空气进入口，另一个是空气排出口。,三、制粒设备,【,物料沸腾喷雾和加热部分,】,在左半中间位置。盛料容器的底是一个布满,12mm,小孔的不锈钢板，其“开孔率”为,4,12,。上面覆盖一层用,120,目不锈钢丝制成的网布，称为“分布板”。,82,82,加热器,空气过滤器,撑气口,安全盖,排水口,顶升气缸,台车,盛料器,喷雾室,喷嘴,过滤袋,反冲装置,喷雾室中，物料受气流及容器形态的影响，产生由中心向四周的上、下,环流,运动。粘合剂由上部喷枪喷出。,粉末物料经受粘合剂液滴的粘合，,聚集,成颗粒，边受,热气流,的作用，带走水分，逐渐,干燥,。,83,83,3,快速混合制粒机,有卧式和立式两种，是通过,搅拌器混合,及高速旋转,制粒刀切制,，将物料制成湿颗粒的机器，具有混合与制粒的功能。,【,优势,】,混合制粒所需时间短（一般仅需,8,10min,）,颗粒大小均匀，质地结实，细粉少，压片时流动性好，,制粒时所消耗的粘合剂少,操作时混合部分密闭，粉尘无外溢，室内环境比较清洁,设备的清洗比较方便。,三、制粒设备,84,84,3,快速混合制粒机,高速搅拌制粒机将颗粒推向侧壁，使本在平面运动的颗粒积累一定高度。,要避免成条的现象。,水分的蒸发，颗粒的湿度降低，导致颗粒表面局部黏合强度降低，细粉过多。,液滴粒径和喷枪,床的距离变化的影响。,三、制粒设备,85,结构：,混合筒、搅拌桨、切割刀,原理：,大搅拌桨使物料上下左右翻动均匀混合，小切割刀将物料切割成粒径均匀的颗粒。,特点：,集混合、制粒于一体，,生产周期短，颗粒均匀,20-80,目,烘干后可直接压片。,85,三、制粒设备,3,快速混合制粒机,86,卧式快速混合制粒机结构简图,盛料器,搅拌桨,盖,制粒刀,控制器,制粒电机,搅拌电机,传动皮带,机座,控制出料门,87,87,立式快速混合制粒机,容器,搅拌器,盖,皮带轮,搅拌电机,制粒电机,制粒刀,控制器,基座,出粒口,88,88,三、制粒设备,89,89,现代固体制剂过程所用,高速压片,技术要求黏性混合物连贯稳速地输送到压片设备，需要用,高速挤压型,混合与制粒设备组合装置。,对于,黏性,粉末而言，,旋转式,混合器不会使混合物分离，但可以使具有,疏松结构,的物质,分离,。在旋转轴上增加挤压装置甚至会破坏结合较强的分离体的结构，但是，化妆品和陶瓷工业的经验表明挤压装置破坏混合物微结构的能力低于剪切装置。事实上，可以通过,翻转和挤压的有效结合,完成高产量的生产过程。,如果的确需要破坏某组分团聚体的强作用力而得到微结构高度均一的混合物，就必须要借助于,剪切型,混合器。,4.2.4,粉体的颗粒化过程与设备,90,90,4.3,流体的流动与混合,固体剂型加工过程所及制粒过程和液体剂型的配制过程，如淀粉浆料调制、聚丙烯酸酯的分散与溶解制包衣液、纳米微颗粒型载药体以及凝胶的制备，还有药物的溶解与乳化等都与流体的流动与混合有关。,一、流体的分类,按照流体的剪切应力与剪切速率的变化关系，可将真实流体分为,牛顿型,和,非牛顿型,两类。,牛顿流体，在一定温度下剪切应力与剪切速率比值,为常数，简称为流体黏度。,91,91,4.3,流体的流动与混合,一、流体的分类,非牛顿流体分为：依时性和非依时性。,定义非牛顿流体的黏度等于剪切应力与剪切速率之比值，成为表观黏度。,非牛顿流体，剪切应力,与剪切速率的比值，在一定温度下不是常数。,92,92,二、非牛顿流体的流变行为,非牛顿流体分为非依时性的和依时性的非牛顿流体。,对于非依时性的假塑性和胀塑性非牛顿流体可用,Ostwall,幂律模型进行描述,对,0 n1,，胀塑性流体,，,n,值越大，流体的非牛顿特性越明显。,产生胀塑性流动机理：,当固含量高的（以及填料充填的高聚物熔熔体构成的）悬浮液静止时，在,很低,的剪切速率下，体系中的固体颗