《慢性乙型肝炎防治指南解读》.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,慢性乙型肝炎防治指南,解读,2,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,2,1992,IFN,被批准,CHB,治疗,1,1998,LAM,2,2002,2005,2007,2008,PegIFN,5,ADV,3,ETV,6,LdT,9,TDF,10,2004,2006,4006,研究,：,抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展,4,REVEAL,研究：揭示病毒载量与肝硬化,/,肝细胞性肝癌的关系,7,8,*,核准上市的首年,1.Zoulim F,et al.J Hepatol,2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix,(LAMivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera,(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med,2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys,(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude,(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA,2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology,2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo,(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread,(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.,2,3,慢乙肝防治指南不断更新,3,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL,7,AASLD,10,美国消化协会治疗规范,1,1,APASL,1,2,美国消化协会治疗规范,9,美国消化协会治疗规范,5,AASLD,6,EASL,4,APASL,3,AASLD,2,2000,APASL,1,2009,EASL,1,3,AASLD,14,20,10,中国指南,8,中国指南,15,1.APASL working party.,J Gastroenterol Hepatol,2000;15:825,841.2.Lok AS&McMahon BJ.,Hepatology,2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.,Liver Int.,2005;25:472-489.4.The EASL Jury.,J Hepatol,2003;39:S3,S25.,5.Keeffe EB,et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2004;2:87,106.6.Lok AS&McMahon BJ.,Hepatology,2004;39:857,861.,7.Liaw YF,et al.,Liver Int,2005;25:472,489;,8,.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,10(4),：,348,357,9.Keeffe EB,et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2006;4:936,962.10.Lok AS&McMahon BJ.,Hepatology,2007;45:507,539.,11.Keeffe EB,et al.,Clin Gastroenterol Hepatol,2008;6:1315-1341.,12.Liaw YF,et al.,Hepatol Int,.2008;2:263,283.,13.,EASL.,J Hepatol,2009;50:227242.,14.Lok AS&McMahon BJ.,Hepatology,2009.50(3):p.661-2,15.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,3,4,病原学,流行病学,自然史,预防,诊断,治疗的总体目标,抗病毒治疗的一般适应证,干扰素,(IFN),治疗,4,核苷,(,酸,),类药物治疗,免疫调节治疗及其他,抗病毒治疗推荐意见,特殊情况的处理,抗炎、抗氧化和保肝治疗,抗纤维化治疗,患者随访,2010,年版,慢性乙型肝炎防治指南,更新的主要内容,5,5,治疗的总体目标,抗病毒治疗的适应证,抗病毒药物的疗程,抗病毒药物的选择,核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗,2010,年版,慢性乙型肝炎防治指南,更新的主要内容,6,6,治疗的总体目标,2010,年版,慢性乙型肝炎防治指南,更新的主要内容,10,版指南较,05,版指南抗病毒治疗更加积极,抗病毒治疗的一般适应证增加“,ALT40,岁）和组织学进展情况,乙肝肝硬化治疗指证放宽,9,9,10,抗病毒治疗的一般适应证增加,“纤维化,S2”,10,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,HBeAg(+),CHB,患者,HBV DNA 10,5,copy/mL,HBV DNA 10,5,copy/mL,HBeAg(-),CHB,患者,HBV DNA 10,4,copy/mL,HBV DNA 10,4,copy/mL,ALT2ULN,或,ALT2ULN,，肝组织学,Knodell HAI 4,或,G2,炎症坏死,ALT2ULN,或,ALT40,岁,ALT,持续正常但年龄较大者（,40,岁）,密切随访，最好进行肝活检,如,Knodell HAI 4,或炎症坏死,G2,或纤维化,S2,积极给予抗病毒治疗,动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗,2005,中国指南,1,监测病情变化,如,持续,HBV DNA,阳性,+ALT,异常,考虑抗病毒治疗,12,年龄,40,岁的慢性,HBV,携带者需考虑抗病毒治疗,12,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,慢性,HBV,携带者动员肝组织学检查，,Knodell HAI4,或,G2,炎症坏死者需进行抗病毒治疗,应每,36,个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现,ALT,2ULN,同时阳性,可用干扰素或核苷酸类似物治疗,慢性,HBV,携带者暂时不需抗病毒治疗,每,36,个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,年龄,40,岁，男性,/,有,HCC,家族史者,即使,ALT,正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,10(4),：,348,357,2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,12,13,HBV,相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽,13,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,代偿期肝硬化,HBeAg+:HBV DNA 10,5,copy/mL,HBeAg-:HBV DNA 10,4,copy/mL,ALT,正常或升高,HBeAg+:HBV DNA 10,4,copy/mL,HBeAg-:HBV DNA 10,3,copy/mL,ALT,正常或升高,失代偿期肝硬化,HBV DNA,阳性，,ALT,正常或升高,只要能检出,HBV DNA,不论,ALT,或,AST,是否升高,，,建议,在知情同意的基础上，及时应用,核苷（酸）类似物抗病毒治疗,慢性肝炎、肝硬化和,HCC,已发现于较低,HBV DNA,水平患者中,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及,HCC,的发生率,;,对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期,3,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,10(4),：,348,357 2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,3.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.,50,(3):p.661-2,13,14,14,抗病毒药物的疗程,2010,年版,慢性乙型肝炎防治指南,更新的主要内容,15,口服抗病毒药物的疗程延长,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,HBeAg(+),CHB,患者,基础疗程年,HBV DNA,转阴、,ALT,复常且发生,e,抗原血清转换后,经监测,2,次（每次至少间隔,6,个月），仍保持不变者可以停药,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常、,HBeAg,血清学转换,巩固至少,1,年（经过至少2次复查，每次间隔,6,个月）仍保持不变且,总疗程至少已达,2年,者,，可考虑停药但延长疗程可减少复发,HBeAg(-),CHB,患者,基础疗程年,HBV DNA,转阴、,ALT,复常后,当监测,3,次（每次至少间隔,6,个月）,HBV DNA,检测不到或低于检测下限和,ALT,正常时可以停药,HBV DNA,低于检测下限、,ALT,复常至少再巩固,1,年半（经过至少,3,次复查，每次间隔,6,个月,),仍保持不变、且,总疗程至少已达到,2,年半,者,，可考虑停药。,此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用,IFN,类或耐药发生率低的核苷（酸）类药物治疗。,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,10(4),：,348,357 2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,3.,Chang TT,et al.,HEPATOLOGY 2010;51:1-9.4,。,Chang TT,et al.H,EPATOLOGY 2010;52:886-893,15,长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处,3,4,16,乙肝肝硬化患者需长期抗病毒治疗,16,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,代偿期肝硬化,无固定疗程，需长期应用,长期治疗，,最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，,停药标准尚不明确,失代偿期肝硬化,对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。,需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗，,不能随意停药,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,10(4),：,348,357 2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,3.,Liaw,Y.F.,Liver Int,2011.31 Suppl 1:p.117-21.,持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后,3,16,17,17,抗病毒药物的选择,2010,年版,慢性乙型肝炎防治指南,更新的主要内容,18,抗病毒药物的推荐,18,2005,中国指南,1,2010,中国指南,2,HBeAg(+),CHB,患者,IFN,PegIFN,-2a,LAM,ADV,ETV,IFN,PegIFN,-2a/,PegIFN,-2b,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,HBeAg(-),CHB,患者,最好选用,ADV,或,ETV,等耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗,最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗,肝硬化患者,LAM,ADV,最好选用耐药发生率低的核苷,(,酸,),类似物治疗,1.,慢性乙型肝炎防治指南,.,中华肝脏病杂志,2005,10(4),：,348,357,2.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,特别关注需长期抗病毒治疗的患者群体,19,最好选用,耐药发生率低,的核苷（酸）,类似物治疗,最好选用干扰素,或,耐药发生率低,的核苷（酸）类似物治疗,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,20,核苷（酸）类药物的耐药率,20,1,。慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,2,。,EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B.J Hepatol,2009.50(2):p.227-42.,3,。,Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.50(3):p.661-2,4.Hadziyannis SJ,et al.,Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B.N Engl J Med.2005 Jun 30;352(26):2673-81.,5.Hadziyannis SJ et al.,Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years.Gastroenterology.2006 Dec;131(6):1743-51.,6.Yokosuka O et al.,Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection.Gastroenterology.2006 Dec;131(6):1743-51.,第,1,年,第,2,年,第,3,年,第,4,年,第,5,年,LAM,1,14%,38%,49%,66%,ADV,HBeAg(+),1,0,1.6%,3.1%,HBeAg(-),4,5,0,3.0%,11%,18%,29%,ETV,6,0,0,1.7%,*,LdT,1,5%,25%,TDF*,2,，,3,0,0,0,*用,0.01mg,、,0.1mg,或,0.5mgETV,治疗,24,周后的,167,名患者，继续服用,0.5mg,，治疗到,3,年时，其总体累积耐药率为,3.3,，其中一开始就服用,0.5mg,患者的,3,年累积耐药率为,1.7%,。,*在,72,周有血清,HBV DNA,持续检出且替诺福韦耐药风险非常大的患者加用恩曲他滨治疗，因此,TDF,单一治疗,72,周后的耐药性数据不确定。,21,关于预测疗效和优化治疗,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。,国外据此提出了核苷,(,酸,),类药物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据,HBVDNA,监测结果给予优化治疗。,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,21,以早期应答判断疗效，指导治疗方案不是最佳选择,如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物,22,核苷（酸）类药物治疗的安全性,LAM,1,不良反应发生率低，安全性类似安慰剂,ADV,1,治疗,5,年时，轻度肌酐升高者为,3%,ETV,2,在临床试验中与拉米夫定有相似安全性,LdT,1,总体不良事件发生率和拉米夫定相似，,但治疗,52,周和,104,周时发生,3,4,级肌酸激酶升高者分别为,7.5%,和,12.9%,，高于拉米夫定组的,3.1%,和,4.1%,TDF,2,曾有报道引起,Fanconi,综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降,1,。慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,2,。,Lok AS&McMahon BJ.Hepatology,2009.,50,(3):p.661-2,22,23,23,核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗,2010,年版,慢性乙型肝炎防治指南,更新的主要内容,24,核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗,2010,版指南新增内容,24,1.,严格掌握治疗适应证,2.,谨慎选择核苷（酸）类药物：,3.,关于联合治疗：,对合并,HIV,感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗,4.,治疗中密切监测，定期检测,HBV DNA,，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发现耐药，尽早给予救援治疗。,5.,尽量避免单药序贯治疗,如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,25,慢性乙型肝炎治疗流程图,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,临床肝胆病杂志,2011,27(1),：,1-16,2010,版指南以有无肝硬化做为区分，将,HBV DNA,作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素,26,2010,版中国指南更新要点,治疗适应证的放宽：,肝组织活检：,ALT40,岁的患者需考虑给予抗病毒治疗,肝硬化治疗适应证：,HBeAg,阳性患者,HBV DNA,的水平由原来的,5,次方下降为,4,次方，,HBeAg,阴性患者,HBV DNA,水平由,4,次方下降为,3,次方。,疗程的延长,HBeAg(+),慢乙肝：延长疗程可减少复发,HBeAg(-),慢乙肝：停药后易复发，可以延长疗程,代偿期肝硬化：停药标准尚不明确,失代偿期肝硬化：不可随意停药,将,HBV DNA,作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素,慢乙肝的治疗目标是最大限度地长期抑制,HBV,更积极的抗病毒治疗,27,2010,版中国指南更新要点（续）,27,如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物,HBeAg(-),慢乙肝：最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗,代偿期肝硬化：最好选用耐药发生率低的核苷类似物治疗,失代偿期肝硬化：选用耐药发生率低的核苷类似物治疗,更重视抗病毒治疗耐药的预防与管理,从指南更新到临床药物选择,28,29,Leung N,et al.,Hepatology 2006;44(Suppl 1):554A(Abstract 982),-8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,0,14,28,42,56,70,84,98,112,126,140,154,168,l,l,l,l,l,l,l,PCR,测得的,HBV DNA,平均改变,（,log,10,拷贝,/,毫升）,治疗持续时间（天）,ETV 0.5 mg,N=33,l,l,l,-6.97,24,周时病毒载量的下降,4.12,对于基线,HBV DNA,较高的,HBeAg+,初治患者,2,周降低,4 Log,（平均值）,ETV,强效抑制,HBV,复制,HBV DNA,下降速度快,30,ETV,强效抑制,HBV,复制,HBV DNA,降幅大,ETV,治疗,1,年,HBV DNA,下降幅度,HBeAg(+),和,HBeAg(-),分别为平均,6.9/5.0 log,10,copies/ml,1.Chang T-T,et al.N Engl J Med 2006;354(10):1001-1010.2.Lai C-L,et al.N Engl J Med 2006;354(10):1011-1020.3.Marcellin P,et al.N Engl J Med 2008;359(23):2442-2455.4.Marcellin P,et al.N Engl J Med2003;348:808-816.5.Hadziyannis SJ,et al.N Engl J Med 2003;348:800-807.6.Lai C-L,et al.N Engl J Med 2007;357:2576-2588.,HBeAg,(+),HBeAg,(-),ETV,1,2,HBV DNA,下降水平,(log,10,copies/mL),0,-2,-4,-6,-8,HBeAg,(+),HBeAg,(-),TDF,3,HBeAg,(+),HBeAg,(-),ADV,4,5,HBeAg,(+),HBeAg,(-),LdT,6,HBeAg,(+),HBeAg,(-),LAM,6,6.9,5.0,6.2,4.6,3.6,3.9,6.5,5.2,5.5,4.4,所有数据来自非头对头比较研究，因此未作研究间的交叉比较,31,31,1.Chang TT,et al.,HEPATOLOGY 2010;51:1-9.,2.Shouval D,et al.Available at:www.natap.org/2008/AASLD/AASLD_33.htm(Accessed June 2010).,博路定治疗,240,周的,HBeAg(+),患者队列,+022,期研究，,1,年末达到,HBV DNA300 copies/ml,的患者比例,+5,名持续接受治疗的患者在随访第,5,年时,HBV DNA,检测缺失,ETV,长期治疗可持久抑制,HBV DNA,在不可测水平,患者比例（,%,）,0,20,40,60,80,100,1,年,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,+,67%,+,55%,83%,89%,91%,94%,022,研究,901,研究,HBV DNA,300 copies/ml,的患者比例,HBeAg(+),患者,32,炎性坏死评分改善*,*,和基线对比,，,Knodell,炎性坏死评分下降,2,分,，,Knodell,纤维化评分没有恶化,.,长期活检的中位时间,:280,周,(,范围,144316,周,).,73%,96%,患者比例,(%),0,20,40,60,80,100,48,周,长期,41/56,55/57,Ishak,纤维化评分改善,(,下降,1,分,),32%,88%,0,20,40,60,80,100,48,周,长期,18/56,50/57,患者比例,(%),48,周,时，,1,例患者活检不充分,Chang TT,et al.H,EPATOLOGY 2010;52:886-893,ETV,长期治疗可使患者获得显著组织学改善,33,ETV,治疗核苷初治患者,6,年，基因型耐药累计发生率为仅,1.2%,33,33,Locarnini S.Hepatology International 2008;2:147-151,Lai CL,et al.New England Journal of Medicine 2007;357:25762578,Liaw YF,et al.Gastroenterology 2009;136:486495.,Snow-Lampart A,et al.AASLD 2009 Poster 480.Hepatology 2009;50(4):532A,EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B.,J Hepatol,2009.,50,(2):p.227-42,LVD,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第,3,年,1.2%,55%,11%,第,4,年,1.2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,1%,0%,23%,0%,5%,第,5,年,80%,29%,1.2%,第,6,年,72,周,1.2%,第,72,周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者可以在,TDF,的方案中增加,FTC,；因此，,72,周后就无法完全确定对,TDF,单药治疗的耐药性。,5,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg(+);,初治,HBeAg(-);N/A,无法获得。,34,总结,2010,版,指南要点,最大限度的长期抑制,HBV,适应证放宽，延长疗程，更多获益,开始时就宜选用强效低耐药的药物,ETV,是,符合指南初治推荐的,强效，低耐药药物,能为患者带来病毒学、组织学的长期获益，并为长期治疗提供保障。,6,年累计耐药率仅为,1.2%,；,治疗,1,年,HBeAg,阳性和阴性患者,HBV DNA,降幅分别达,6.9/5.0,log,10,copies/ml,94%,HBeAg(+),患者治疗,5,年达到病毒水平不可测。,88%,的患者达到,Ishak,纤维化评分的改善,35,35,谢谢！,