中药申报案例分析068.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药理毒理在新药研发中的地位,承上启下,桥 梁,新药申报药理毒理案例分析,药学,药理毒理,临床,药学问题,多数可以补充完善,药理毒理,决定进临床的关键,新药申报药理毒理案例分析,-,药效研究,支持适应证或功能主治？,-,毒理研究,安全剂量范围？,毒性的可接受？,-,危及生命的疾病,-,一般疾病的长期使用,新药申报药理毒理案例分析,化药1+2类,国外上市，改变途径、增加适应证,给药途径（,IV-PO,）,新适应证：长期使用,被委托单位：,药代：无,长毒：,IV,动物毒性（文献）,周期、途径？,问题,：委托单位：对新药研发不了解,被委托单位：没经验,/,不负责？,实例,新药申报药理毒理案例分析,新药申报药理毒理案例分析,如何应对？,不批准,退 审,补充资料,规,避,-,减,少,新药申报药理毒理案例分析,一、新药的前期调研,二、方案的整体设计,试验的分期规划,三、新药评价的重点,如何规避和减少风险,新药申报药理毒理案例分析,新药的前期调研,新药申报药理毒理案例分析,申报,品种,法规,指南,新药的前期调研,新药申报药理毒理案例分析,关注,-,注册管理当局现行要求,-,法规与技术要求的进展,-,申报与规定之间的差异,新药申报药理毒理案例分析,改变国内已上市销售药品剂型-简单改剂,颗粒剂改为咀嚼片-减免临床的申请,受理日期:2005年7月6日,根据国食药监注2005 238号文“关于实施药品注册管理办法有关事项的通知三（二）”,发布日期:2005年6月23日：“自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”。,该申报单位不具有相应生产条件,新药申报药理毒理案例分析,实 例,注册法规、指南,交叉 不同,中药、化药、生物制品,明确注册分类定位,确定技术要求细节,新药申报药理毒理案例分析,一类新药,中药：,未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂,化药（,2,）：,天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂,五类新药,中药,：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂,生物制品,：由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品,新药申报药理毒理案例分析,已有国家标准的注射剂,，如未曾按,新药审批办法,药品注册管理办法,进行评价和审批，建议,根据适应证、疗程等考虑一般药理、急毒、长毒研究,提供已有国家标准品种的安全、有效性文献综述、国家药品不良反应监测中心检索报告。,根据,ADR,进行相应安全性研究。,中药,新药申报药理毒理案例分析,滴眼剂,-,滴耳剂,改变剂型？改变途径？,7,、改变国内已上市销售中药、天然药,物给药途径的制剂。,8,、改变国内已上市销售中药、天然药,物剂型的制剂。,中药实例,新药申报药理毒理案例分析,要求不同,注册分类,7,：改变国内已上市销售中药、天然药物,给药途径,的制剂,-,不同途径间相互改变,-,局部给药改为全身给药,药效,急毒、长毒（局部毒性试验）,新药药理毒理申报问题,-,新药前期调研,中药,注册分类,8“,改变国内已上市销售中药、天然药物,剂型,的制剂”,(,途径不变）,改剂型,-,说明优势、特点,适应证范围原则同原制剂,工艺：无质的改变,减免药理毒理,有质的改变,-,药效比较,急,/,长毒,缓、控释等剂型研究应当与其普通制剂进行释放特点的生物学比较,-,活性,/,代谢产物,新药药理毒理申报问题,-,新药前期调研,中药,掌握最新进展,-,安全评价（毒理、临床）,国外撤市（同结构,/,同系物）,国内通报,（同类问题）,新发现,/,认识（马兜铃酸、葛根素）,-,审评部门,新发布的指南、会议纪要,抗高血压复方制剂,中药改剂型,新药申报药理毒理案例分析,葛根素注射剂,溶血性贫血,穿琥宁注射剂,血小板减少,新药申报药理毒理案例分析,XX,胶囊-,退审,1、雄黄日服生药量为0.3-0.40,g,超过药典（0.05-0.1,g）,-安全?,雄黄主要成分,As2S2,的可溶性砷,-体内蓄积毒性,-未提供支持安全性的研究,2、临床考虑，用于治疗感冒、上感等常见病，且同类药多，无必要开发,新药申报药理毒理案例分析,问题的必要沟通,-,无相应法规、指南可循,-,试验设计的可行性,如特殊给药部位：,腔道,/,埋植,无动物模型：,红斑狼疮,牛皮癣,新药申报药理毒理案例分析,方案整体设计与,试验分期规划,新药申报药理毒理案例分析,药理毒理研究资料项目,药理毒理研究资料综述,主要药效学试验资料及文献资料,一般药理研究的试验资料及文献资料,急性毒性试验资料及文献资料,长期毒性试验资料及文献资料,过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、,皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关,的特殊安全性试验研究和文献资料,复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试,验资料及文献资料,致突变试验资料及文献资料,生殖毒性试验资料及文献资料,致癌试验资料及文献资料,依赖性试验资料及文献资料,动物药代动力学试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,非临床研究咨询会,-,长毒方案,药效研究,-,剂量？,适应证,-,几种？,临床人群,-,儿童,/,成人？,实例,新药申报药理毒理案例分析,咨询会暴露的问题,研发起步的关键？,研发目标的定位？,研发的系统安排？,实例,新药申报药理毒理案例分析,统军的指挥人员,立题的专家论证,试验的阶段安排,阶段的小结分析,及时的调整补充,申报的资料贯通,新药申报药理毒理案例分析,专家论证的前提,文献,/,试验,/,思路依据,-,立题,-,问题,必要时,新药申报药理毒理案例分析,XXXX,滴丸补充申请,-,修改适应证,冠心病心绞痛改“缺血性心脏病”,扩大适应证,缺血性心脏病（冠心病）分五型,心绞痛型仅为其中一种类型,临床,、,期试验,-,心绞痛型,实例,9,类新药,新药申报药理毒理案例分析,-,化学结构改造,-,有的国家撤市,-,临床开发价值,-,研究比较重点,实例,一类新药,新药申报药理毒理案例分析,不同类别新药,启动试验的选项考虑,创新药,改剂型,仿制药,新药申报药理毒理案例分析,药学研究工艺基本确定,药效,预研究,急毒,亚急毒,按申报要求,创新药物,确定临床适应证,主要药效,一般药理,/,药代,长毒等研究,药代,方法,前期,药学研究工艺基本确定,根据需要,改剂型,/,改盐等,药代,比较,先行,药效比较,毒性比较,各试验环环相扣,专业沟通,信息共享,定期交流,整体衔接,委托研究,新药申报药理毒理案例分析,试验必备信息,结构类型,/,组分,拟定的适应证,药效研究资料,主要毒性反应,委托研究,保密？,新药申报药理毒理案例分析,药材成分不清楚,-如含川乌、草乌,剂量设计,相应毒性,指标,-如含补骨脂、白芷,潜在的光敏毒性？,委托研究,新药申报药理毒理案例分析,实例,阶段的小结分析,药效结果：,适应证调整,毒性结果：,风险考虑,申报调整,新药申报药理毒理案例分析,阶段的小结分析,XX,脂质体,动物模型：靶向性？,毒性比较：差异性？,新药申报药理毒理案例分析,实例,新药评价重点,新药申报药理毒理案例分析,药理毒理与药学、临床之间的关系密切,药学,毒理,药理,临床,新药申报药理毒理案例分析,药理毒理研究资料综述,主要药效学试验资料及文献资料,一般药理研究的试验资料及文献资料,急性毒性试验资料及文献资料,长期毒性试验资料及文献资料,过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、,皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关,的特殊安全性试验研究和文献资料,复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试,验资料及文献资料,致突变试验资料及文献资料,生殖毒性试验资料及文献资料,致癌试验资料及文献资料,依赖性试验资料及文献资料,动物药代动力学试验资料及文献资料,药理毒理研究涉及的内容,-药理研究资料,药效（机制）、药代,毒理研究资料,急毒,、,一般,药理、长毒,三致、依赖性、耐受性,新药申报药理毒理案例分析,主要药效学研究,新药申报药理毒理案例分析,常见问题,适应证过多,试验针对性不强、有效性不充分,试验方案设计问题,设计思路,/,模型选择,/,特殊溶媒,阳性对照,/,量效或时效关系,数据整理与统计处理,结果分析,-,专业性、客观分析,/,评价,作用特点、对其他研究的提示,新药申报药理毒理案例分析,药效与临床的关系,确定：,-,适应证,-,功能主治,主要药效研究目的,新药申报药理毒理案例分析,为药代、毒性提供依据,剂量,周期,给药方案,（如联合用药）,涉及重要试验,-,考虑权威复核,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,确定临床治疗目标,不宜过多,先宜后难,分阶段报,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,确定药效试验方案,明确试验选择依据,体内模型,体外试验,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,化学药品：,-,多数有针对性,中药：,-,多数作用广泛,主要药效研究,新药申报药理毒理案例分析,试验模型,-,与临床疾病相关的模型,如自发,/,公认的动物模型,-,主,/,次药效（中药）：主治,(,病或证,),参考功能,-,选择重点,-,溃疡：大鼠幽门结扎,-,胃酸积聚,大鼠制动应激,-,心理因素,-,类风湿：大鼠佐剂性关节炎,大鼠,型胶原关节炎,主要药效,-,体内药效,新药申报药理毒理案例分析,XX,凝胶剂,-,牙科局部用,牙龈炎、冠周炎、牙髓炎,临床常见：,兼性厌氧菌和厌氧菌,药物特点,：主要针对,厌氧菌,兼性厌氧菌？,补充：,阐明适应证选择理由,提供试验：局部药效吸收？,实例,新药申报药理毒理案例分析,XX,凝胶剂,-,问题,对于适应证临床发病的了解,药物与发病部位细菌的针对性,给药剂型的特点,特殊给药部位的吸收情况,实例,新药申报药理毒理案例分析,药物的开发与临床背景,XXX,喷雾剂：抗流感病毒,由葡萄糖注射剂改为口腔喷雾剂,用量远低于原剂型-有效性？,药效需较高剂量才有效（载药量有限）,其葡萄糖注射液有较多临床不良反应,有明显毒性急性毒性、刺激性,有类过敏反应,方中含较大量吐温80-毒性,实例,新药申报药理毒理案例分析,药物开发的综合考虑,治疗外感热证,外感发热初起多属表证,常分为风寒外感、风热外感,治宜根据不同证候,-,祛邪、清热,1,、祛邪,-,抗病毒模型,流感病毒或副流感病毒等,体内,体外,-,复方制剂？,2,、清热,发热模型,3,、抗炎,4,、针对继发细菌感染？,-,风热型,-,痰黄稠、咽红肿,抗菌试验,-,临床分离菌,/,祛痰,/,抗炎？,实例,新药申报药理毒理案例分析,治疗外感热证,问题分析,针对主要证候？,结合继发细菌感染？,量效或时效关系?,同类药物比较?,实例,新药申报药理毒理案例分析,无动物模型,抗,肿瘤,制剂,替代研究,-,临床,特殊考虑,新药申报药理毒理案例分析,国外,/,期临床研究,亚洲人,欧美人,未提供药效学试验资料,-,无合适动物模型,提供了日本临床研究资料,实例,新药申报药理毒理案例分析,只有体外细胞研究,无体内模型的研究,-,寻找相关的,-,能间接提示的,主要药效,-,体外,新药申报药理毒理案例分析,作用机制与药效关系,-,作用靶点明确,受体,基因位点,药物,作用机制,新药申报药理毒理案例分析,评价体外,/,内试验与适应证的相关性,预测可能提示的临床意义,药效特点、起效和持续时间,活性强度，量效,/,时效关系,有效剂量（,IC,50,或,ED,50,）等,是否支持拟定的适应证或功能主治？,作用机理的研究？,结果不确认或有矛盾的处理？,主要药效评价,新药申报药理毒理案例分析,动物药代动力学,试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,吸收、分布、代谢、排泄,不同种属动物间的差异,解释药效和毒性的发生,药代研究目的,新药申报药理毒理案例分析,新药浓度大于国外产品百倍,（在体内代谢快、半衰期短）,局部吸收不清,-,与有效、安全相关,药代研究：,该剂型加了促渗剂,-,局部吸收？,即血药浓度是否影响疗效,？,是否超过安全上限？,药代研究,新药申报药理毒理案例分析,实例,片剂改滴丸剂,生物等效性研究：等效,片剂仅需,1,片,滴丸需,10,丸,-,体积大,-,服用不便,-,易致剂量不准,药代研究,新药申报药理毒理案例分析,实例,毒理研究资料,急性毒性,一般药理,长期毒性,局部耐受性,特殊毒性,新药申报药理毒理案例分析,构成了支持启动后续临床研究的毒理学基础,多大剂量/暴露量产生毒性作用？,多大剂量/暴露量未产生毒性作用？,动物模型是否能预示人体毒性？,毒性反应的表现和持续时间？,单次和多次给药的作用是否不同？,毒性反应是否可逆？,毒性靶器官或靶系统？,毒性是否是该类化合物可预期的？,是否产生毒性代谢物？,是否对毒性产生 适应性调节？,新药申报药理毒理案例分析,进入临床的关键因素之一,投入大：药物,/,动物,/,人力,忽略重要考虑可致试验失败,中药、生物制品有其特殊性,某些试验可分阶段申报,可结合研究,毒代、刺激、免疫毒性,新药申报药理毒理案例分析,非临床概述,急性毒性,试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,重点考察单次,/,大剂量毒性,初步了解毒性反应的强度,其他毒性,/,临床研究的参考,结合,毒代,可获更多信息,新药申报药理毒理案例分析,治疗肿瘤,（改剂型产品）,-,未设阴性对照,赋形剂对照（蓖麻油）,-,未比较两者的毒性,-,静脉给药使用腹腔（刺激？）,新药申报药理毒理案例分析,实例,一般（安全）药理学,试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,属于安全评价的一部分,侧重三大系统与相关系统,某些要求可能与国外不同,一般药理研究,新药申报药理毒理案例分析,可考虑免做安全性药理研究,药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少）,用于晚期癌症的细胞毒类药物,-,除新机制,高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或,/,和药效一部分,具有类似药代特征和药效的新盐产品,申请免做的理由需充分,ICH,指南,新药申报药理毒理案例分析,药效观察到皮肤发红，此试验结,论中未提及,应增加消化系统的观察,-,腹泻,增加了相关血液指标观察,凝血指标,-,数量与质量,长毒忽视了关键指标的设计,一般药理研究,新药申报药理毒理案例分析,实例,1,2,长期毒性,试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,含,川乌,和,草乌,等有毒药材、口服酒剂,主治,:,四肢麻木、强直性关节炎,药效：,小,/,大鼠,20,、,10,、,5 ml/kg(,g,生药,/kg?,),急毒,：小鼠,LD50 16.6g,生药,/kg,-,无任何毒性,?,长毒,：大鼠,20,、,10,ml/kg,1,次,/,日,X,9,周,？,无任何毒性,?,预试验：,40 ml/kg,（,83mg/kg,）,-,全部死亡,-,酒精中毒,-,将,乙醇,挥发后使用,实例,新药申报药理毒理案例分析,对于毒性研究的目的不清,预试验的结果并没有正确指导试验设计,对于有毒药材的毒性不了解,忽略了溶剂的作用,/,未设对照组,毒性剂量的设计与药效剂量类似,剂量表示的单位不统一,有毒药材应进行,2,种动物,给药的周期短（长期使用）,实例分析,新药申报药理毒理案例分析,XX,注射剂,长毒资料不规范,指标过少（一般、生化、血液等）,体重降低,-,进食？性别差异？,关键指标（骨髓）未观察,白细胞、血小板减少,中途动物死亡,-,降低高剂量,对照组,未设溶媒对照,-,二甲基亚砜,实例,新药申报药理毒理案例分析,局部给药制剂,药代提示有吸收,进行了,1,个月局部刺激性试验,没有进行其他全身指标的观察,补充长毒,实例,新药申报药理毒理案例分析,问题多、重复研究时间长,-,设计难度大,-,需丰富毒理知识与经验,方案考虑不周,-,预试验,-,未借鉴同类药物相关数据,-,未考虑毒性特点（软骨、眼）,长毒问题,新药申报药理毒理案例分析,试验设计,-,剂量设置：,过低,/,高,-,特殊,/,替代途径：,科学,/,可行,-,给药周期：,长期,/,反复,-,对照设计：,阴,/,阳,/,溶媒,/,假手术,-,指标针对性：,结构,/,组分特点,结果,-,关键的针对性数据,/,病理,-,专业和科学分析结论,长毒问题,新药申报药理毒理案例分析,功能主治：过敏性鼻炎,过敏试验、抗炎试验,镇痛、抗菌和抗病毒试验,-,选择目的？,药效低剂量：,1.0g/kg,（,P0.01,）,-,降低？,可能影响评价,-,安全范围？,剂量：量效,/,时效关系？,溶媒：,75%,乙醇,-,溶媒对照？,阳性对照药：选择理由,毒性：,-,认为高剂量组血液指标在正常范围,但有统计差异：附实验室正常值范围,-,改变多与血液指标有关,-,靶器官？,综合评价,实例,新药申报药理毒理案例分析,了解临床适应证和功能主治,了解用药特点，合理设计方案,明确开发治疗或辅助治疗药物,根据药物特点，考虑预试验,比较毒理学研究-新剂型、改变,酸根或碱基、改变给药途径等,合理的长期毒性研究方案,新药申报药理毒理案例分析,过敏性、溶血性、刺激性,试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,根据不同药物的安全性要求,-刺激性试验（结合长毒）,完整皮肤,/,破损皮肤？,-过敏（生物制品？）,-,溶血,-光毒性（结构）,-,免疫毒性,（产品与结构）,新药申报药理毒理案例分析,注射制剂常见问题,刺激试验,-,用药次数与临床方案,-,不注意速度、浓度,-,外用药：配置和试验条件,-,途径的代替,过敏试验,-,阳性对照组,溶血试验,-,体外与体内试验,结果判断,-,阳性结果的考虑,新药申报药理毒理案例分析,XX,注射液,-,肿瘤,2,种动物毒性：局部刺激明显,组织坏死,数只动物死亡,给药速度、浓度、容积,药物理化性状,药液的外漏,新药申报药理毒理案例分析,实例,致突变,试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,机体遗传物质受外源性化学物质或其它环境因素作用时产生的遗传毒性作用,研究项目：,微生物回复突变试验,哺乳动物培养细胞染色体畸变试验,啮齿类动物微核试验,致突变（遗传毒性）试验,新药申报药理毒理案例分析,遗传毒性,结构,杂质,使用时间与人群,致突变（遗传毒性）试验,新药申报药理毒理案例分析,实例,体外和体内试验,-体外检测系统不适于某些药物,-阳性结果应重复或增加试验,-,申请免做说明理由：,如：治疗晚期肿瘤,体内固有,-,蛋白,/,多肽,应注意的问题,新药申报药理毒理案例分析,生殖毒性,试验资料及文献资料,新药申报药理毒理案例分析,生殖毒性试验,临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力,对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性,对子代动物的影响,一般生殖毒性-,I,段,致畸敏感期毒性-,II,段,围产期毒性-,III,段,新药申报药理毒理案例分析,可根据用药人群或药物情况，,申请减免,可分阶段提供三段试验,先,II,或,I,段，后提供,III,段,评价,新药申报药理毒理案例分析,贯穿研发始终的评价,新药申报药理毒理案例分析,结合临床,综合评价,权衡利弊,注重学科联系,综合评价结论,新药申报药理毒理案例分析,一类创新药,内分泌药,临床长期静脉给药,-,依从性？,局部硬结,-,安全性？,药理毒理未显示明显特点,临床供选择的药物多,利弊的权衡,实例,新药申报药理毒理案例分析,中药,5,类,XX,“,子”,有效部位,-,更年期综合征,理论依据：,无药用历史，无药用功效的文献记载,以,XX,推论其子的功效依据不足,有效部位药理文献与拟订疾病欠关联,以文献药理报道作为立题依据欠合理,药效学试验：,与适应症关联性差,-,不能支持,实例,新药申报药理毒理案例分析,了解注册管理当局的要求,评价试验设计与指南的差异,评价使用替代试验的科学性,充分利用已有的资料综合评价,将各学科的试验数据有机的衔接,与现有上市药物的比较特点,不回避存在的问题,尽可能在申报前规避,潜在的风险,新药申报药理毒理案例分析,中药,6,（,2,）类,实例,权衡利弊、降低风险,痹病（风湿性关节炎）,有更安全的药物,长期使用的风险,数种剧毒药材毒性大、安全窗窄,新药申报药理毒理案例分析,中药,5,类,实例,肿 瘤,动物肝,/,肾毒性,安全范围窄,无更好的药物,有一定的疗效,权衡利弊、降低风险,新药申报药理毒理案例分析,小 结,新药申报药理毒理案例分析,调,研,立题,检验,设,计,汇,总,临,床,研,究,立题,设想,实,施,贯,通,评,价,非临床研究,新药申报药理毒理案例分析,谢谢,!,,010-66932630,