手性药物的合成与拆分.ppt

<p>,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,“反应停”事件,1957年10月1联邦德国Chemie Gruenenthal公司将反应停正式推向了市场，治疗孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。,被反应停致畸的孩子们,Contents,手性药物不同的药理活性,2,手性药物的研究意义,3,概述,1,星系的运动都呈圆形、椭圆形或涡旋形运动，更多是,“,左旋,”,。,多数藤本植物的茎蔓是右旋的，如常见的牵牛花、扁豆、猕猴桃等等。,我们吃的糖，无论是甘蔗汁制的，还是甜莱汁制的，它们的分子都是右旋的,人体内，一切氨基酸分子都是左旋的，而淀粉的分子却都是右旋的，传递遗传信息的脱氧核糖核酸(DNA)，95%以上呈右旋。,手性分子,不能与镜象叠合的分子叫手性分子，而能叠合的叫非手性分子。,手性分子与它的镜像不能重合，是因为二者在立体上是构型不同的两个分子。,象这种互为镜像而构型不同的两个异构体，称做对映异构体，简称对映体。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，这种立体异构就叫对映异构。,分子的手性是存在对映体的充分必要条件。,对映体,1.像人的左右手一样一一对应，二者互为镜象、且不能重合的物体，我们称之为,“,对映体,”,2.对映体非常相似，但不能重合，含有对映体的物质称为手性物质。,3.手性物质在自然界中的常见形式旋转,4.两种旋转方式：左旋，右旋,对映体的表示方法,1.,透视法,直观，但书写麻烦，不适用于复杂化合物,2.,Fischer投影式,使用方便，适用于糖类和氨基酸类化合物,1.透视法,实线,纸面上的键,虚线,伸向纸后方的键,锲形线,伸向纸前方的键,2.Fischer,投影式,1.碳链竖置，氧化态较高的碳原子置于上端,2.与手性碳结合的两个横键指向平面前方，,两个竖键向后,手性药物的表示方法,（1）左旋体和右旋体,能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用,d,-或(+)-表示；反之，称为左旋（levorotatory），在药名前加,l,-或(-)-表示。外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用,dl,-或(,)-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。,以乳酸为例，它具有旋光性，有一对对映体,。,1.,发酵得到的乳酸为左旋体，其旋光度,-3.8,2.肌肉运动产生的乳酸是右旋体，旋光度,+3.8,3.从酸奶中得到的乳酸无旋光性，它是等量的左旋乳酸和右旋乳酸的混合物，叫外消旋体,(racemate),常用或,dl,表示。外消旋体是混合物。,旋光性实例,以甘油醛作为标准，将主链竖向排列，氧化态高的碳原子放在上方，氧化态低的碳原子在下方，写出甘油醛的费歇尔投影式。并人为规定羟基在碳链右边者为右旋甘油醛，称为D型，在左边者为左旋甘油醛，称为L型。,(2)D和L系统,由于D/L构型表示法与表示旋光方向的,d,和,l,容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。,D-(+),甘油醛,L-(-),甘油醛,D-(-),乳酸,L-(,),乳酸,实例,练习,（3）R和S系统,将手性中心的取代基按原子序数依次排列，abcd，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为,R,型，若为逆时针方向排列者，称为,S,型。,实例,先后次序取决于原子序数，原子序数较大,的原子优先,当采用费歇尔投影式表示分子结构并进行构型命名时也有一些规律：,（1）若最小基团已处于竖直方向上时，可直接将其他三个基团在平面内按大小顺序确定其构型,（2）如最小基团处于水平方向上，可先确定其构型，而实际构型与其相反,综合练习,二 手性药物不同的药理活性,一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂,对映体具有相反的作用,一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用,两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药,对映体作用的互补性,（1）一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂,多巴酚丁胺（Dobutamine）,R,-(-)-型对映体对,1,受体的激动作用强于,S,-(+)-型，而对受体呈拮抗作用；反之,S,-(+)-型对映体对受体呈激动作用。,（2）对映体具有相反的作用,巴比妥类化合物,其,S,-(-)-体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而,R,-(+)-体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。左旋体的作用更强，因此其外消旋体表现为镇静作用。,（3）一种对映体主要具有治疗作用，另一种对映体主要产生副作用,静脉麻醉药氯胺酮（Ketamine）,S,-(+)-异构体有分离麻醉作用，而,R,-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。,喷他佐辛（Pentazocine）的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。,（4）两种对映体可产生类型不同的药理作用，都可作为治疗药,奎宁奎尼丁（quininequinidine）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其他心律不齐。,左旋咪唑（levamisole）有驱虫和免疫刺激作用，而右旋咪唑（dextramisole）有抗抑郁作用。,（5）对映体作用的互补性,普萘洛尔的,S,-(-)-对映体的受体阻断作用比,R,-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。,（6）对映体之一有毒性,抗风湿药青霉胺（Penicillamine）D-型无生物毒性，而L-型毒性强且具潜在的致癌作用。,D-Penicillamine,化合物,缓冲液,肾,肝,L-青霉胺,12,55,27,D-青霉胺,1.5,7,2.3,青霉胺的致突变选择性,手性与生命现象,氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的,手性与人类健康,“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性,开发中的有2/3以上是手性的,手性与环境,手性技术与手性产品符合绿色化学原则,手性与材料和信息科学,手性液晶显示、手性传感、手性分离等,手性技术与国民经济,巨大的手性药物和手性化学品市场，2003年1600亿美元，预计20102000亿美元。国内手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅占医药工业销售额2751亿的10%左右,三 手性药物的研究意义,世界手性药物销售以每年15%以上的速度增长,手性技术与国民经济,：,巨大的手性药物市场,孟山都公司的L-多巴生产工艺,第一例工业化成功的催化不对称反应（1970S）,治疗帕金森病,(,S,)-Metolachlor(Novatis,1996),不对称合成最大的工业化例子（10,000 吨/年）,material amount,MEA-imine10,000 Kg,Ir(COD)Cl,2,2,34 g,Ligand,68 g,NaI 92 g,H,2,SO,4,250 g,H.U.Blaser,ASC,2002,344,17,除草剂,Thank You,</p>