库欣综合的临床诊断与治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,库欣综合征,姚秀宇,吉林医药学院附属医院内分泌科,大事记,1899,年,Sir William Osler,发现该病与糖皮质激素有关,1912,年,Harvey Cushing,首先报道,7,例,1928,年报道肺燕麦细胞癌引起,Cushing,1932,年正式命名,Cushings syndrome,1934,年报道肾上腺腺瘤引起的,Cushing,1962,年命名异位,ACTH syndrome,1985,年发现异位,CRH syndrome,，同年发现特发性,Cushings syndrome,其他：垂体经蝶窦手术,库欣综合征定义,体内糖皮质激素过多,长期与慢性,引起代谢紊乱,导致临床表现,库欣氏综合症的分类,ACTH,依赖性,1.,下丘脑垂体性库欣氏综合征,库欣氏病,(60%),2.,异位,ACTH,综合症（支气管、胸腺、胰腺类癌等）,3.,异位,CRH*,综合症,(8%),4.,大结节性肾上腺皮质增生（有自主分泌）,5.,医源性：因,ACTH,或其类似物治疗,ACTH,非依赖性,1.,肾上腺皮质腺瘤,(25%),2.,肾上腺皮质腺癌,3.,肾上腺大结节增生,4.,肾上腺小结节增生（,Meador,）,5.,肾上腺增生：由于胃抑多肽、,vasopressin,、,-,肾上腺能类似物、白介素,-1,等导致肾上腺受体功能与数量异常,6.,医源性：长期使用糖皮质激素,临床表现,脂代谢异常,蛋白质代谢异常,糖代谢异常,性功能异常,高血压,水电解质代谢异常,血液系统改变,对病原体抵抗力下降,皮肤色素变化,神经精神改变,向心性肥胖,95.1,高血压,88.9,多血质,80.4,多毛,77.9,月经紊乱,76.7,痤疮,76.1,紫纹,73.2,色素沉着,46.0,感染,35.5,浮肿,34.9,背痛,20.4,临床表现,无论何种病因引起的库欣，自发发病的起病都是比较隐匿，从不典型到症征明显，一般肾上腺增生型的为,3,年，肾上腺肿瘤型的为,1,2,年。,男女均可见，男女病例约在,1:2-3,，各年龄均有发病，高峰在,20,40,岁，年龄向下不少见，儿童与,60,岁以上的，肾上腺肿瘤性库欣较多。,脂肪代谢异常,正常生理情况下，皮质醇对脂肪代谢只起一个允许作用,(permitting function),糖皮质激素过多时，它既促进分解代谢，也促进合成代谢,肌细胞也有这种状况,胰岛素敏感性较高的脂肪细胞，脂肪堆积个体差异较大,临床表现,蛋白质代谢,正常情况下，糖皮质激素主要引起肝外组织蛋白分解，在肝脏，也多是诱导一些酶的形成，这些作用与体内其他因素如生长因子、胰岛素等协同作用，使体内蛋白质代谢保持平衡，也就是保持氮平衡。糖皮质激素过多情况下，虽少数蛋白质合成有所增加，但大多数蛋白质合成受抑制，被分解，因而，库欣氏综合征病人总处在负氮平衡状态，长此以往，出现各种相关系统的症状与体征,临床表现,皮肤菲薄,基底部的生发上皮细胞代谢更新明显减慢，表皮角质层脱落后补充减少，结果角质层蛋白减少，其最终结果是皮肤就象一层薄薄的半透明纸，蒙在体表，使皮下组织与血管能透见。加上皮下真皮层弹力纤维减少，其结果是皮肤缺乏弹力支持，没有健康光泽。,临床表现 蛋白质代谢,紫 纹,扩张的为血管多是微静脉,蓝色,皮肤的弹力纤维断裂,皮肤菲薄，透见其为蓝紫色,库欣的皮肤条纹早期与肥胖类似，也呈粉红色,典型紫纹,临床表现 蛋白质代谢,皮下粘膜出血,皮下微血管弹力纤维减少，血管扩张，细胞更新代谢减慢，这些都导致血管抵抗力下降，再加上血小板功能也是低下，病人受到轻微的损伤，即出现皮下出血，形成紫癜。,临床表现 蛋白质代谢,多血质,面部血管扩张，皮肤菲薄可透见皮下血管，面部静脉回流好，再加上库欣病人红细胞与血红蛋白增加，使一般库欣病人看上去面部红润，呈多血质状态。,临床表现 蛋白质代谢,肌肉萎缩，四肢变细,这与脂肪被动员，肌纤维分解减少有关。另外，肌细胞总处在缺钾状态，病人乏力明显，活动减少，更使肌纤维减少。,临床表现 蛋白质代谢,骨质疏松,糖皮质激素对钙磷代谢也只起允许作用,大量糖皮质激素，可以通过抑制,1,25,(OH),2,D,3,合成或直接抑制肠道吸收，增加骨对,PTH,的敏感性，继而增加骨钙的排出,库欣的病人体内蛋白合成减少，骨基值形成也减少,临床表现 蛋白质代谢,骨钙被动员，蛋白质分解，新的骨基值不能良好的形成，钙不能沉着，也就是新骨不能形成，长此以往，库欣病人不可避免的要形成骨质疏松。病程越长，骨质疏松越明显。库欣病人，只有少数体内雄激素明显增加的病人才不出现骨质疏松。,临床表现 蛋白质代谢 骨质疏松,由于骨质疏松，病人常有腰背痛及全身其他部位骨痛，在库欣氏综合征，病理性骨折不少见，多见于椎骨椎体与肋骨。多发性肋骨病理性骨折，骨痂形成后难以吸收愈合，使胸部,X,片的肺野中有许多淡的球状阴影，易误诊为转移癌。,临床表现 蛋白质代谢 骨质疏松,糖代谢紊乱,糖皮质激素过多，对抗胰岛素，引起糖利用减少，糖异生增强，使体内胰岛素水平增高。随着病程延长，病情加重，出现,IGT,，最终形成继发性糖尿病类固醇性糖尿病。这种糖尿病体内有大量的胰岛素，糖尿病病情稳定，不易产生酮症。,临床表现 蛋白质代谢,性功能改变,表现为男女性功能减退,:,过多的糖皮质激素，使,LHRH,的分泌节律改变,肾上腺皮质分泌大量的皮质醇，其中间产物也相应的过多的分泌到血液中去,在男性,在女性,临床表现 蛋白质代谢,水和电解质紊乱,由于皮质醇大量增多，病人始终处在低钾状态，血钾一般是正常的，但多是正常低值，是体内细胞钾外移代偿，这种脆弱的钾平衡很容易被打破，如在饮食不当、排泄因素增强，病人很容易产生低血钾。相当一部分病人因体内盐皮质激素活性升高，出现水钠储留。,如果病人一开始就出现低血钾，应高度警惕肾上腺癌肿或异位,ACTH,综合征。,临床表现 蛋白质代谢,高血压,高血压原因是上面提到过的水钠储留和胰岛素抵抗,盐皮质激素活性水平升高，这种高血压应是一种低肾素、低血管紧张素，甚至低醛固酮的高容量高血压,临床实际测定中，血浆醛固酮水平正常或偏高，,24,小时尿醛固酮多正常，肾素与血管紧张素水平可正常、偏低，激发试验应较低，实际临床数据是不一定的,在皮质醇过多状态下，机体对肾素、血管紧张素敏感性增加,临床表现 蛋白质代谢,对造血系统的影响,由于大量皮质醇的细胞膜稳定作用，雄激素与皮质醇对骨髓红系刺激，病人多出现红细胞增多症,糖皮质激素还抑制破坏淋巴细胞，使白细胞在血内重分布，结果外周血中相对中性白细胞增多，淋巴细胞、嗜酸性细胞减少,临床表现 蛋白质代谢,对病原体的抵抗力降低,人体的层层抵抗的关卡,机体的特异性免疫,糖皮质激素正常的生理作用,没有糖皮质激素的支持，非特异免疫的要素形成困难，特异免疫也难以有效的进行,过多的糖皮质激素，则从另一个方面，使整个免疫系统被抑制,临床表现 蛋白质代谢,皮肤色素变化,肾上腺腺瘤的库欣病人皮肤色素是减少的,库欣氏病的病人皮肤偏黑,异位,ACTH,综合征,临床表现 蛋白质代谢,神经精神异常,迄今为止，未见特别的神经损伤描述,病人有不同程度的精神症状,疾病心理障碍,与糖皮质激素有关,在库欣氏综合征病人，有一点确实存在，一小部分病人的抑郁倾向非常明显，可以产生幻觉，并有自杀倾向，形成精神分裂症,临床表现 蛋白质代谢,CUSHING,的诊断,定性诊断,定位诊断,Cushing,的定性诊断,临床表现,血昼夜节律,24,小时尿,F,1mg,地塞米松抑制试验,2mg,地塞米松抑制试验,唾液皮质醇测定,CUSHING,的诊断,临床表现,典型,不典型与典型的比例,CUSHING,的诊断,血,F,昼夜节律,8A,m,4Pm,12Pm,典型库欣：,12Pm,血,F,大于,5ug/dl,不典型情况,:,库欣、非库欣,现在状况：受生活方式和外界因素影响,CUSHING,的诊断,24,小时尿,F,诊断价值：是库欣,UFC,一定高；敏感性,100%,假阳性：很多急慢性应急,假阴性：库欣，尤其早期,CUSHING,的诊断,1mg,地塞米松抑制试验,方法：午夜,11,12,点,DXM 1mg,口服，比较服药前后,8Am,血,F,结果判断：,小于,1.8ug/dl,，排除库欣,大于,5ug/dl,，进一步检查,1.8,5ug/dl,之间，随访,50,？,筛选试验：受干扰因素多,CUSHING,的诊断,2mg,地塞米松抑制试验,方法：,先留,24UFC,和,8Am,血,F,作为对照,DX 0.5mg q6h,（,0.75 mg q8h,）,X 2,天,第二天测,24h UFC,和第三天测,8Am,血,F,结果判断：,UFC,抑制到正常范围内，并超过,50,为被抑制；或第三天,8Am,血,F,小于,1.8ug/dl,为被抑制,UFC,不抑制，或第三天,8Am,血,F,大于,5ug/dl,（,50,？），确诊库欣,假阳性：,15,25,假阳性：,假阴性：库欣早期,它的敏感性只达,79,，特异性只在,74,，因此它可能不再推荐使用,CUSHING,的诊断,库欣定性诊断的补充,ACTH,兴奋试验,CRH,兴奋试验,甲吡酮抑制试验,CUSHING,的诊断,CRH,结合地塞米松抑制试验,中午开始，,0.5mgDX,，,g6h8,次，第三天早上,6,点结束，,2,小时后,8,点钟，,CRH,1,g/kg,体重，,iv,3040,秒注射完，,15,分钟后测血浆皮质醇。如血浆皮质醇大于,1.4,g/dl,可以确定出几乎所有的库欣，所有的假性库欣，该试验都达不到这一数值,这一方法的缺点是要求实验室测定的方法准确性高，敏感性好，能准确的测出低浓度的血浆皮质醇,唾液皮质醇测定,临床意义同血,F,昼夜节律,收集的唾液是通过专门收集管，可以减少静脉穿刺导致的激素波动,我们中心与国外的研究结果提示，唾液皮质醇测定可以代替午夜抽血和,1mgDXM,抑制试验，特别是在门诊筛查时意义更大,库欣的鉴别诊断,单纯性肥胖,多囊卵巢综合征,抑郁性精神病与下丘脑综合征中一部分,酒精性类库欣,CUSHING,的诊断,单纯性肥胖与库欣,UFC,：体重指数大于,35,的约半数超标,24,小时血,F,昼夜节律：受生活方式影响，多存在，血,F,基础水平较高,1mgDX,抑制试验：现大于,5,不抑制,2mgDX,抑制试验：基本都抑制，例外情况,CUSHING,的鉴别诊断,多囊卵巢综合征,明显肥胖者需与库欣鉴别,血尿,F,多稍高或,2mg DXM,能抑制,慢性应激,包括病种，这一类病人的特征是临床上与库欣相去甚远,1mgDX,抑制试验多不被抑制，,2mgDX,抑试验基本正常，少数情况,CUSHING,的鉴别诊断,抑郁性精神病与下丘脑综合征中一部分,肥胖的原因,内分泌代谢异常,1mg,与,2mgDX,抑制试验几乎都不抑制,鉴别方法：,CRH,兴奋试验,胰岛素低血糖试验,CUSHING,的鉴别诊断,酒精性类库欣,与库欣的临床类似之处,发病原理,内分泌代谢异常,1mg,与,2mgDX,抑制试验几乎都不抑制,鉴别方法：,CRH,兴奋试验,胰岛素低血糖试验,CUSHING,的鉴别诊断,库欣氏综合症的定位诊断,ACTH,测定,8mg,地塞米松抑制试验,B,超、,CT,、,MRI,的影像学检查,一些功能试验：,CRH,兴奋试验、,ACTH,兴奋试验、甲吡酮试验等,125,I,胆固醇肾上腺同位素扫描,肾上腺静脉取血测皮质醇,颈静脉窦、颈内静脉、岩下静脉取血测,ACTH,CUSHING,的诊断,ACTH,的测定,测定方法,库欣综合征各病因的,ACTH,数值,其他使,ACTH,增高的情况,CUSHING,的诊断,8,毫克地塞米松抑制试验,做法：经典、午夜一次法,结果的分析：,抑制值,50%,如何解释试验结果,CUSHING,的诊断,CT,与,MRI,检查,Cushings,病,:,CUSHING,的诊断,库欣病,肾上腺腺瘤或癌,CT,与,MRI,检查,异位,ACTH,综合征,肾上腺,B,超,肾上腺组织与周围组织,脂肪,超的分辨率,个人经验,优点,CUSHING,的诊断,导管检查,肾上腺导管,静脉插管，多点采血,(,一般,5,点,),一侧静脉血超过对侧的,2,倍，超过周,围静脉血的,5,倍,岩下静脉窦,(IPSS),CUSHING,的诊断,碘化胆固醇肾上腺扫描,肾上腺自身能合成胆固醇,肾上腺能从血液中摄取胆固醇,CUSHING,的诊断,特殊情况的库欣,周期性库欣,原发性肾上腺小结节增生,(PPND),原发性肾上腺大结节增生,儿童皮质醇增多症,异位,ACTH syn.,肾上腺腺癌,特发性库欣,库欣与妊娠,CUSHING,综合征的治疗,库欣病,肾上腺肿瘤或特发性增生,异位,ACTH,综合征,库欣病,有垂体微腺瘤或大腺瘤患者，都应进行经蝶垂体腺瘤摘除。,临床表现、激素生化检查符合，垂体无明显影像学改变者，在,IPSS,明确基础上，进行垂体探查,术前准备同一般手术,。,CUSHING,综合征的治疗,垂体手术术中术后,术中需要备氢考，术后仍需补，补多少，一般术中补,100-200,毫克，当天补到,300,毫克，术后第一天开始由,200,毫克，,150,毫克,3-4,，,100,毫克,5-6,，,50,毫克,7,，再过一周后即可改为,25,毫克，其间减量快慢可个体化与经验化，每个人每个医生想法有一点小小差别，问题不大，但,25,毫克以后减量慢，停药最少,3,个月，最长达,1.5,年，注意应激时应增加剂量。,CUSHING,综合征的治疗,一般经手术后,35,年的复发率约,1545%,，不用手术者结果不一样。,儿童垂体内有小腺瘤的，主张手术，否则应放疗，其中存在的问题较多。,CUSHING,综合征的治疗,肾上腺切除术：,放疗适应症：,垂体手术失败，手术不能彻底。,儿童库欣氏病。,切除双肾上腺者应进行垂体照射。,CUSHING,综合征的治疗,药物治疗,：,中枢功能抑制性药物：,赛庚啶,24mg/d,溴隐亭,10-20mg/d,丙戊酸钠,300-600mg/d,SMS,生长抑素,CUSHING,综合征的治疗,生长抑素类似物,SOM230,与生长抑素受体,1,、,2,、,3,、,5,型均有高亲和力,，,垂体促肾上腺皮质激素细胞主要表达,SSR5,型,。,SOM230,治疗库欣病临床试验正在进行中,在肾上腺抑制合成,氨基导眠能,1000-2000mg/d 20-22,断裂酶,甲吡酮,500-1500mg/d 11-,羟化酶,酮康唑,600-1000mg/d,破坏肾上腺,双氯苯二氯乙烷,O,P-DDD,2000-6000mg/d,破坏肾上腺,CUSHING,综合征的治疗,受体竞争对抗,Ru486(,米非司酮,),肾上腺肿瘤或特发性增生治疗,手术。手术前后内分泌处理同库欣氏病垂体手术。,结节、特发性增生者现多考虑双侧肾上腺全部切除，手术替代治疗。,非手术治疗用抑制皮质醇合成药物,CUSHING,综合征的治疗,亚临床型库欣综合征的定义,存在偶发性肾上腺肿瘤，缺乏库欣综合征典型的临床表现,24,小时,UFC,、血皮质醇正常或稍高于正常，,ACTH,分泌低下，地塞米松抑制试验抑制不完全，血皮质醇节律失调，特别是下午四时，午夜皮质醇增高对诊断意义较大,肾上腺及肿瘤切除术后出现肾上腺皮质功能低下，需激素暂时性替代疗法，或病理证实肿瘤旁肾上腺组织萎缩可诊断本病,谢 谢！,