质量源于设计从分子结构看他汀类药物安全性.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,质量源于设计,从分子结构剖析他汀的疗效与安全性,姓名,医院,质量源于设计：,FDA,药品监管新理念,质量源于设计（,Quality by design;QbD,）,是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的,设计与研发,阶段，消除因药品,构效,及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响,。,FDA,药品质量监管,模式不断更新,:,质量源于生产,质量源于设计,(QbD),3,致畸分子,治疗分子,质量源于设计,分子结构,决定药物作用,沙利度胺,;,反应停,药物史上最悲惨的,药源性灾害,8000多个,海豹肢畸形儿,Make the patient feel better,Make the patient live longer,医生治疗的目的,生命之殇，谁之过？,动脉粥样硬化,伴随一生的风险,泡沫细胞,脂纹,中期损伤,粥样硬化,纤维斑块,复合性病变,/,破裂,内皮功能失调,10,岁开始,30,岁开始,40,岁开始,脂质沉积为主,平滑肌细胞和胶原,血栓出血,Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82(suppl 10A):23S-27S.,投资你的动脉，,就象投资养老金！,他汀类药物的偶然发现：开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲,1976,年，日本生化学家,Akira Endo,试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌,(Penicillium Citrinum),提取液中获得美伐他汀,(Mevastatin),，开启了他汀时代的序曲,20,世纪,80,年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成,他汀,18,年循证，,奠定了抗动脉粥样硬化治疗的基石地位,扩大了他汀应用人群,ACS,，老年人，糖尿病，高血压,他汀,vs.,安慰剂，显著降低,CHD,患者和高胆固醇血症患者,的死亡和心血管事件风险,19944S,1995WOSCOPS,1996CARE,1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL,2002HPSPROSPERALLHAT LLT,2003ASCOT-LLA,2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,稳定型,CHD,患者，更积极他汀治疗更多获益,2006,SPARCL,卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLES II,为,ACS-PCI,围手术期他汀使用提供了证据,DUAAL,2007 CORONA,2008 GISSI-HF,慢性心衰患者他汀治疗未能证实获益,稳定性,CHD,患者，他汀治疗可改善症状,2011 ARMYDA-CIN,证实他汀治疗预防造影剂肾病,他汀治疗的目的：稳定斑块，,降低事件,Am J Cardiol 2006;98suppl:26P33P,正常动脉,稳定斑块,同是他汀，,和而不同,始于三共，长于默沙东，,而成于辉瑞。,关于,ACS,患者他汀治疗,欧美两大指南明确推荐阿托伐他汀,2012 ESC STEMI,指南,2013 ACCF/AHA STEMI,指南,目前最强大的证据支持,阿托伐他汀,80mg/,日,治疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。,目前市售他汀中，只有高剂量,阿托伐他汀（,80mg/,日）,唯一,被证实可降低,ACS,患者的死亡和缺血事件。,ACS,患者中，阿托伐他汀唯一被证实获益,ACS,患者研究证据,阿托伐他汀,PROVE IT（+）,MIRACL（+）,辛伐他汀,A to Z（-）,普伐他汀,PACT（-）,氟伐他汀,FLORIDA（-）,瑞舒伐他汀,指南推荐阿托伐他汀,源于,ACS,患者中，阿托伐他汀唯一被证实获益,质量源自设计：,他汀分子结构的设计重在,改进取代基,1988年,1991年,1997年,2001年,1997年,1994年,2003年,1987年,Fundamental&Clinical Pharmacology 200419:117125,2009年,他汀类作用的重要差异决定于,取代基,8种他汀的,药代动力学,Atov,口服易吸收,12h(,Tmax)血浆即达峰浓度,Geometric mean peak plasma concentration(Cmax)of,rosuvastatin,was 6.06 ng/mL and was reached at a median of,5 hours,after dosing.,Eur Clin Pharmacol 2003:58:669675,12,年精心设计,:,独创成功阿托伐他汀,Bruce D.Roth(b.Jun 1954)is an American chemist who invented atorvastatin,first synthesized atorvastatin in 1985.,独特三环结构,使阿托伐他汀,“,水脂兼溶,”,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249,OH,OH,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,三苯环结构,增加脂溶性,羟基代谢产物,增加水溶性,水脂兼溶,+,阿托伐他汀独特三环结构,水脂兼溶，快速起效,产品说明书,立普妥,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,药物达峰时间,1-2H,3-5H,4H,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,阿托伐他汀独特结构,羟基活性，血管内抗炎抗氧化,OH,OH,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,Hermann M,et al.Anal Bioanal Chem(2005)382:12421249,活性代谢产物可,直接,进入血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用，带来早期获益,阿托伐他汀阿托伐他汀,肝脏代谢,Mason RP,et al.Am J Cardiol 2005;96suppl:11F,23F.,血管内,在血管内发挥强大的,抗炎、抗氧化、改善内皮功能、,免疫调节,以及稳定,/逆转,斑块等,作用,羟基化活性产物,阿托伐他汀,阿托伐他汀,毋体,阿托伐他汀代谢产物的,多效性作用更强,阿托伐他汀活性代谢产物,抗氧化,作用更强,*,*,阿托伐,阿托伐,普伐他汀,普罗布考,-10,0,10,20,30,40,50,母体,辛伐,代谢产物,对,oxLDL,的抑制作用（,%,）,瑞舒伐,*,p 0.01 vs.,对照组,阿托伐,活性产物,Trolox,（水溶性,VE,）,-40,-20,0,20,40,60,瑞舒伐,辛伐,异构前列腺素抑制百分比,*,阿托伐他汀活性代谢产物,抗炎,作用更强,Mason et al.JACC 49(9):336A;1997,Mason RP et al.Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345.,Mason RP et al.American Journal of Cardiology.2006;98suppl:34P-41P,阿托伐他汀独特三环结构,水脂兼溶，羟基活性,OH,OH,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,血管内,多效性,稳妥安全,阿托伐他汀独特三环结构,水脂兼溶，稳妥安全,瑞舒伐他汀,甲基磺酰氨基团,阿托伐他汀,产品说明书,立普妥,瑞舒伐他汀,分子结构,水脂兼溶，避免了脂溶可能的肌肉风险；避免了水溶经肾脏代谢，可能带来的肾脏负担,绝对水溶，肾脏排泄高,磺酰氨基团，,易析出结晶而引起药物在肾小管积蓄，,导致肾功能损害的风险,代谢途径,不经肾脏清除，,肾功能不全,无需调整剂量,10%,经肾脏排泄,重度肾功能不全,禁用,FDA:,最新修改调脂药说明书,(2012,2,28),包括全部上市调脂药,:Products include:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatin extended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),and Zocor(simvastatin).Combination products include:Advicor(lovastatin/niacin extended-release),Simcor(simvastatin/niacin extended-release),and Vytorin(simvastatin/ezetimibe).,1,取消,定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;,2,强调用药期间关注可能发生,记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;,3,关注可能,升高血糖水平,而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);,4,禁止与,CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑,!,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀引起肝酶升高的特点,-,孤立的一过性的升高,长期预后良好,他汀相关,肝酶异常,减量,/,停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量,，,70%,可自行下降,(,一过性肝酶异常,),继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道,无证据表明,他汀与肝损伤及肝衰竭有关,中华心血管病杂志,2007,年,6,月,35,卷第,6,期,常见于,开始服用或增加剂量后,12,周以内,他汀肝脏安全性：总结,总的来说：,服用他汀药物获益远大于风险,，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均,不建议频繁检查肝酶,。,建议：,依照指南和说明书，,12,周或,4-8,周,后复查肝酶,1,2,。,如果发现肝酶升高，,首先判断肝酶升高是否与他汀相关,；如果相关、且肝酶,持续升高,（在不同的时间测定,2,次）超过,3ULN,才需要酌情减量或停药,3,。,1 Circulation 2002;106;1024-1028;2,中国成人血脂异常防治指南,3,立普妥说明书,2011,年,12,月,京都大学,Sakaeda T教授,等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对,2004-2009,年间的,FDA,不良反应事件报告系统数据库,（,AERS,）进行分析，评估了,4,种常用他汀的,肌肉和肾脏,安全性，并尝试确定相关性的级别,;,其评价指标包括,比例报告比（,PRR,）、报告比值比（,ROR,）、信息成分（,IC,）和经验贝叶斯几何平均值（,EBGM,）,，可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品,ADR,自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全信号,;,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,Proportional reporting ratio(PRR),Reporting odds ratio(ROR),Information component(IC),Empirical Bayes geometric mean(EBGM),2011FDA,不良事件报告系统数据,客观看待他汀间肌肉、肾脏安全性差异,阿托伐他汀,肌肉安全性良好,PRR,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关,辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关,除不良事件报告率比例（,PRR,）外，其他评估指标（,POR,、,IC,值、,EBGM,）均显示了一致结果,阿托伐他汀,未检测到与非急性肾衰,和血清肌酐升高的相关信号,No,No,PRR,四种他汀均与急性肾衰有相关性，,阿托伐他汀相关性最弱，仅为边缘相关,未检测,到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号,除,PRR,外，其他评估指标,(POR,、,IC,值、,EBGM),结果一致,Sakaeda T,et al.PLoS ONE 2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124,1.1,个相关信号,2012,最新中国,CKD,流行病学数据显示：,CKD,已成为中国严重的公共卫生问题,Luxia Zhang,et al.Lancet 2012;379:815822,患病率,10.8%,患病人数,1.195,亿,直追患病率第一的美国,（,13%,，,2630,万）,平均每,10,个成年人中就有,1,人存在,CKD,与肝脏不同，,肾脏却是容易被忽略的冰山底层,临床研究一致显示：,阿托伐他汀显著改善肾功能,研究,人群,%CKD,肾功能改善,CKD,患者的,CV,事件降低,CARDS,A 10 vs,安慰剂,糖尿病,(3.9,年,),34%,0.18 ml/min/1.73,m,2,/y,P=0.01 vs.,安慰剂,.,患者蛋白尿明显改善,48%MCVD,p=0.03,61%,卒中,p=0.04,GREACE,A 24 vs.,常规治疗,CHD,二级预防,(3,年,),6%,常规治疗无他汀：,5.3%CrCL,阿托伐他汀中断：,4.9%CrCL,常规治疗有他汀：,4.9%CrCl,阿托伐他汀治疗：,12%CrCl,5%,CrCl,CV,风险,10%,10%CrCl,CV,风险,18%,5%,CrCL,CV,风险,16%,10%,CrCl,CV,风险,27%,TNT,A 80 vs.A 10,CHD,二级预防,(5,年,),31%,A 10,：,3.5 m,l,/m,in,/1.73 m,2,A 80,：,5.2 ml/min/1.73 m,2,32%MCVE,p0.0003,ALLIANCE,A 40 vs.,常规治疗,CHD,二级预防,(4.5,年,),24%,A 40,：,0.8 ml/min/1.73m,2,常规：,1.36 ml/min/1.73m,2,28%CVE,p 0.02,IDEAL,A 80 vs.,辛伐,20-40,CHD,二级预防,(4.8,年,),26%,CKD eGFR,A 80,：,5.21 ml/min/1.73m,2,辛伐：,4.30 ml/min/1.73m,2,p=0.026,非,CKD,A 80,：,0.35 ml/min/1.73m,2,辛伐：,1.44 ml/min/1.73m,2,P0.001,MCE,无差异,任一,CVE HR 0.84 p=0.021,卒中下降,33%,p=0.027,A:,阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化,CARDS:Colhoun HM,et al.Am J Kidney Dis.2009;54:810-819 GREACE:Athyros VG,et al.J Clin Pathol.2004;57:728734.TNT:Shepherd J,et al.Clin J Am Nephrol.2007;2:1131-1139 ALLIANCE:Koren M,et al,J Clin Lipidol.2007;1:158 IDEAL:,Holme I,et al.J InternMed.2010;267:567575.,阿托伐他汀在肾功能不全者,无需调整剂量,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,GFR 20 mg/d,的剂量应谨慎使用,不需调整,洛伐他汀,中轻度肾病者剂量不需调整,;,严重肾病者应谨慎使用,;,在这些患者，超过,40mg,的剂量未有研究,不需调整,氟伐他汀,不需调整,不需调整,不需调整,普伐他汀,严重肾病患者初始剂量,5mg/d,不需调整,辛伐他汀,GFR 30,的患者初始剂量,5 mg/d,，但使用剂量不能超过,10mg/d,不需调整,瑞舒伐他汀,不需调整,30,90,不需调整,根据,GFR,降低值调整,(mL/min/1.73 m,2,),不需调整,阿托伐他汀,15,30,CKD,患者他汀治疗剂量调整建议,阿托伐他汀的肾脏安全性高,从,PLANET,到,SATURN,PLANET I and II:Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients,对蛋白尿的影响：,阿托伐他汀显著减少蛋白尿,对肾功能的影响（,eGFR,）：,阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀,PLANET I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,阿托伐他汀,40/80mg,瑞舒伐他汀,10mg,瑞舒伐他汀,20/40mg,12.6%,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.033,P=NS,P=NS,P=0.003,eGFR,改变,(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,PLANET I,：,进展性肾病,+DM,PLANET II,：,进展性肾病无,DM,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,1-2,P=NS,P,0.03,2.71,3.30,1.74,P=NS,P=NS,Heartwire,JULY 5,2010 Daniel M Keller,Dick de Zeeuw,进一步指出,他汀对肾脏的影响不是,“,类效应,”,，,研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果，,PLANET,研究者,Dr.de,Zeeuw,建议,“,如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗,”,I;II,结果提示：,他汀的肾脏保护存在,“异质性”,用法用量：,肾脏疾病,无需调整剂量,禁忌证：无肾脏禁忌证提示,阿托伐他汀,用法用量：重度肾功能损害的患者,禁用本品的所有剂量,不良反应：在接受本品的患者中观察到,蛋白尿,（试纸法检测），,不到,1%,的患者在,10mg,和,20mg,治疗期间的某些时段，,蛋白尿,从无或微量升高至,+,或更多，在接受,40mg,治疗的患者中，这个比例约为,3%,禁忌：,严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率,30ml/min,）,注意事项：在高剂量特别是,40mg,的患者中，观察到,蛋白尿,（试纸法）,药代动力学：,10%,经肾脏排泄，,与健康志愿者相比，,严重肾功能,损害（肌酐清除率,3,ULN,2.1%,2.8%,AST3,ULN,1.9%,2.1%,2012,亚洲人群他汀安全性数据,2012,年第,23,届,“,长城会,”,公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性研究：综合回顾,77,949,名,患者的,58,项阿托伐他汀大型临床研究发现，各治疗剂量,(,每天,10-80,毫克,),的阿托伐他汀对于,亚洲患者的安全性与欧美患者一致（无人种差异）,阿托伐他汀,强大的临床获益,+,稳妥的安全性,“,Atorvastatin has superior lipid-lowering effects dosage to dosage,with results from 44 studies indicating that atorvastatin has a safety profile comparable to other drugs of this class.Because of its superior efficacy profile and equivalent safety,atorvastatin has the,most favorable risk-benefit ratio,among the statin class.,”,“,阿托伐他汀具有更强的降脂疗效,由于,阿托伐他汀具有卓越的疗效和良好的安全性，故在他汀类药物中具有,最佳的风险,-,效益比,。,”,Arch Intern Med.1998;158(6):577-584,他汀应用：,以人为本，和而不同,阿托伐他汀在不同人群拥有明确一致的证据,质量源于设计,构效决定一切,分子结构决定药物的,PK/PD/,疗效和安全性,羟基活化，水脂兼溶：,更早获益,更强血管内多效性,稳妥安全性,阿托伐他汀：,独特三环结构,谢谢！,