药物的分布专题知识专家讲座.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章 药品分布,药物的分布专题知识专家讲座,第1页,第一节 概 述,定义：,药品分布（distribution）是指药品从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运输至体内各脏器、组织、体液和细胞转运过程。,药物的分布专题知识专家讲座,第2页,分布（distribution）：,药品分布包括到：药品作用强度,药品作用速度,药品在体内连续时间,药品毒副作用,药品在组织内蓄积,药物的分布专题知识专家讲座,第3页,药品体内转运基本过程,药品与血浆蛋白结合到达平衡 游离药品透过毛细血管壁 进入细胞间液，与组织蛋白结合到达平衡 透过细胞膜进入细胞,药物的分布专题知识专家讲座,第4页,作用部位,R+D RD,D PD D,代谢 非特异性结合 贮存,血浆,D,+,P,D,PD,分布,分布,排泄,吸收,普通组织,D,药理效应,排泄物,D+D,D：药品；D：代谢物；,P：血浆蛋白；,P：,组织蛋白；R：受体,药品体内分布过程,药物的分布专题知识专家讲座,第5页,一、组织分布与药效,药品（分布）组织、器官（+受体）药理作用,药品在血液中形式：,游离药品,+,血浆蛋白 药品血浆结合型,有效型：游离药品,药物的分布专题知识专家讲座,第6页,一、组织分布与药效,分布速度与靶器官药品浓度,药品起效快慢、强弱、连续时间,血药浓度药效,连续时间,消除速度,药物的分布专题知识专家讲座,第7页,药品与组织有亲和力，从血液去组织游离药品多,抵达非病灶部位：毒副作用,抵达病灶部位：适当浓度，发挥药效,超出浓度，毒副作用,药物的分布专题知识专家讲座,第8页,药品去组织（心、肝、脾、肺、肾）速度一样，回来量与组织亲和力强弱相关,停顿用药后，非病灶部位游离药品又回到血液，重新分布到病灶部位,药物的分布专题知识专家讲座,第9页,二、组织分布与化学结构,结构差异（脂溶性）,戊巴比妥与硫喷妥,构型差异,普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬,药物的分布专题知识专家讲座,第10页,三、药品体内分布与蓄积,蓄积概念：药品连续应用时，某组织中药品浓度有逐步升高趋势,蓄积产生原因,药品对一些组织有特殊亲和性,药品从组织解脱入血速度比进入组织速度慢,蓄积意义：药品贮库 和 药品中毒,药物的分布专题知识专家讲座,第11页,三、药品体内分布与蓄积,蓄积发生在非药理作用部位，往往产生毒副作用,ex.四环素沉积于骨骼、牙齿,汞、锑、砷等重金属沉积在肝、肾等内,脏组织中,吩噻嗪与黑色素作用，引发视网膜病变,药物的分布专题知识专家讲座,第12页,四、表观分布容积,1.定义：,在假设药品充分分布前提下，体内药品按血中浓度分布时所需体液总容积,V=X/C （单位:L 或L/kg）,体 液,体积（L）,占体重%,细胞内液,25,13,细胞间液,8,4,血浆,2.5,41,合 计,36,58,60Kg成人体液分布和百分比,药物的分布专题知识专家讲座,第13页,四、表观分布容积,药品分布特征参数，评价药品分布程度,药品不与血浆或组织蛋白结合,靠近真实分布容积,伊文思兰血浆容积,溴离子细胞外液容积,安替比林体液总容积,2.意义,药物的分布专题知识专家讲座,第14页,V大，说明什么问题？,1、药品与组织器官亲和力大,2、药品分布广泛,药物的分布专题知识专家讲座,第15页,提问：某抗菌消炎药，A药V大，B药V小，假如手受伤了，该选哪个药？为何？,药物的分布专题知识专家讲座,第16页,表观分布容积有不有上限、下限？,下限：0.041L/kg,假如药品血浆蛋白结合率高（99%），说明C大，V最小,药物的分布专题知识专家讲座,第17页,提问：假如某药V5L，说明什么问题？,药物的分布专题知识专家讲座,第18页,表观分布容积,药品分布,偏小，药品在体内分布范围有限，,组织摄取少,V 偏大，药品在体内分布广泛，或,药品与生物大分子大量结合,极大，药品在某特定组织中蓄积,药物的分布专题知识专家讲座,第19页,药品与血浆或组织蛋白结合时：,C,血,C,组,时：药品主要与血浆蛋白结合,V,真实分布容积,四、表观分布容积,药物的分布专题知识专家讲座,第20页,一些药品在正常人体内表观分布容积（,V,d,）,药品,V,d,（L/kg）,药品,V,d,（L/kg）,安替比林,0.480.70,萘啶酸,0.260.45,异戊巴比妥,0.501.11,去甲替林,22.556.90,地西泮,0.181.30,保泰松,0.040.15,生长激素,0.0710.093,普鲁卡因胺,1.742.22,肝素,0.0550.059,茶 碱,0.330.74,胰岛素,0.0540.112,华法林,0.090.24,利多卡因,0.581.91,药物的分布专题知识专家讲座,第21页,第二节 影响分布原因,一、体内循环与血管透过性对分布影响,二、药品血浆蛋白结协力对分布影响,三、药品理化性质对药品分布影响,四、药品与组织亲和力影响,五、药品相互作用对分布影响,药物的分布专题知识专家讲座,第22页,一、血循环与血管透过性对分布影响,血液循环：取决于循环速度和灌注速率,含有不一样循环速度人体各组织血流量,组 织,重量,(占体重%),心脏每搏,输出量%,血流量,(ml/100g组织min),循环快脏器,脑,肝,肾,循环中等程度组织,肌肉,皮肤,循环慢组织,脂肪组织,结缔组织,2,2,0.4,40,7,15,7,15,45,24,15,5,2,1,55,165,450,3,5,1,1,药物的分布专题知识专家讲座,第23页,血管通透性：,药品透过毛细血管壁方式有：,被动扩散：大部分药品,微孔路径：小分子药品（,分子量200800）,药物的分布专题知识专家讲座,第24页,二、药品血浆蛋白结合对分布影响,药品和体内蛋白反应生成药品-蛋白质复合物过程称为药品-蛋白结合（,drug-protein binding,）,常见结合蛋白：,白蛋白,1,-酸性糖蛋白(AAG),脂蛋白,药物的分布专题知识专家讲座,第25页,（一）蛋白结合与体内分布,血浆蛋白结合率,D,f,和nP是影响血浆蛋白结合率主要原因,结合常数K值越大，药品与蛋白质结合能力越强,药物的分布专题知识专家讲座,第26页,血浆蛋白,转运速度取决于血液中游离型药品浓度,蛋白结合,可逆性、饱和性、竞争性,蛋白结合可作为药品贮库,置换现象,血浆蛋白结合特点,药物的分布专题知识专家讲座,第27页,（二）蛋白结合与药效,药品在血浆中一个贮存形式,可降低药品分布与消除速度，延长作用时间,有减毒和保护机体作用,血浆游离药品浓度和药品疗效,血浆蛋白结合率高药品，药理作用将受到显著影响；血浆蛋白结合率改变显著影响药效。,例：A与血浆蛋白结合率为99%，A、B联适用药后，A血浆蛋白结合率只有49%，结果游离型药品增多，毒副作用增加,药物的分布专题知识专家讲座,第28页,（三）影响蛋白结合原因,药品理化性质,给药剂量,药品蛋白亲和力,药品相互作用,动物种差,性别差异,生理、病理状态,药物的分布专题知识专家讲座,第29页,药品与血浆蛋白结合利与弊,有利：一些,脂溶性药品,与血浆蛋白结合后水溶性增大，便于运输，对于一些,毒副作用较大药品,来说，与血浆蛋白结合后可起到减毒和保护机体作用，以蛋白结合作为“贮库”，使血液中游离药品浓度保持相对稳定,不利：结合后会影响药品疗效，如双氯青霉素等蛋白结合较强青霉素类药品，当遇血浆蛋白时，其抗菌效力显著降低。,药物的分布专题知识专家讲座,第30页,三、药品理化性质对分布影响,被动转运：脂溶性、分子量、解离度,媒介转运：蛋白结合、分子结构,胞饮与吞噬作用：分子量和微粒,制剂原因使药品络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药品在体内分布,药物的分布专题知识专家讲座,第31页,四、药品与组织亲和力对分布影响,不一样组织对药品亲和力,如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与,药品非特异性结合，引发特征分布,贮存方式,维持药效,积蓄中毒,药物的分布专题知识专家讲座,第32页,五、药品相互作用对分布影响,竞争结合作用,对低分布容积和高蛋白结合率药品影响大,主要影响分布容积、半衰期、去除率、受体结合量，最终造成药效和毒性改变,药品与血浆蛋白结合程度：,高度结合率,80%,中度结合率50%,低度结合率,20%,药物的分布专题知识专家讲座,第33页,淋巴转运意义,特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统,传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药品向淋巴系统分布,药品经由淋巴转运可避开肝脏首过作用,第三节 淋巴系统转运,药物的分布专题知识专家讲座,第34页,一、淋巴管生理结构,一端封闭盲管，通透性更大,内有瓣膜预防淋巴倒流,成份同血浆类似，,蛋白质含量较低,淋巴结控制淋巴流动，,内有吞噬细胞,流速1.0-1.6ml/（kgh）,流入血管量1-2L/天,药物的分布专题知识专家讲座,第35页,二、从血液向淋巴液转运,药品由毛细血管进入淋巴管限速原因是通透性较小毛细血管壁。,药品从毛细血管向末梢组织淋巴液转运速度：,肝肠颈部皮肤肌肉,大分子药品转运，可用淋巴药品浓度(C,L,)和血 浆药品浓度(C,P,)比值R来表示,L为淋巴流量；P为透过性;S为表面积,药物的分布专题知识专家讲座,第36页,三、从组织液向淋巴液转运,物质从组织液向淋巴液转运主要取决于物质性质和分子量大小,分子量大于5000药品主要经淋巴转运；分子量5000以下药品主要经血液转运,脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布倾向性高，不一样乳剂给药淋巴浓度以W/O/W型W/O型O/W型为序。,药物的分布专题知识专家讲座,第37页,四、从消化管向淋巴液转运,口服或直肠给药时,大部分接进入血液，2%进入淋巴液,大分子物质经过肠管时，以淋巴转运为主,药物的分布专题知识专家讲座,第38页,一、血脑屏障概念：,脑组织对外来物质有选择摄取能力称为血脑屏障（blood-brain barrier BBB），其功效在于保护中枢神经系统使其含有稳定化学环境。,第四节 脑内分布,药物的分布专题知识专家讲座,第39页,脑屏障生理基础：,神经胶质细胞,无膜孔毛细血管壁,脂质屏障,脑屏障种类：,血液-脑组织屏障,血液-脑脊液屏障,脑脊液-脑屏障,药物的分布专题知识专家讲座,第40页,脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙,成人脑脊液总量约为120 ml,脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其它成份 差异不大，,脑脊液pH值比血浆偏酸0.1。,二、脑 脊 液,药物的分布专题知识专家讲座,第41页,三、药品从血液向中枢神经系统转运,药品油水分配系数：决定性原因,药品分子大小、解离度,血浆蛋白结合,葡萄糖、氨基酸主动转运,药物的分布专题知识专家讲座,第42页,药品从脑组织排出，主要有两条路径：,从脑脊液向血液中排出：经过含有较大孔隙蛛网膜绒毛滤过,从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液,四、药品由中枢神经系统向组织排出,药物的分布专题知识专家讲座,第43页,颈动脉灌注高渗甘露醇溶液,对药品结构进行改造，增加化合物脂溶性。,制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进 行表面进行聚乙二醇修饰,利用脑毛细血管内皮细胞上存在特异性载体，如氨 基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上对应配体，促进药品透过血脑屏障。,经过鼻腔路径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。,五、提升药品脑内分布方法,药物的分布专题知识专家讲座,第44页,第五节 血细胞内分布,意义：红细胞常被用作生物膜物质转运模型，需要了解其转运机制,红细胞物质转运包含,被动扩散,、促进扩散、主动转运等三种转运机制,体外药品红细胞转运：和解离度和脂溶性相关,体内药品红细胞转运：还取决于蛋白结合率,药物的分布专题知识专家讲座,第45页,第六节 胎儿内分布,胎盘结构和,胎儿血液循环,药物的分布专题知识专家讲座,第46页,胎盘中药品转运胎盘屏障,影响转运原因：,药品理化性质如脂溶性、解离度、分子量等,药品蛋白结合率,胎盘生理情况如血流量、代谢；,药品在孕妇体内分布特征,胎儿内分布,血脑屏障不完善;血浆蛋白含量低,药物的分布专题知识专家讲座,第47页,第七节 脂肪组织分布,脂肪组织内药品分布会降低一些药品如农药、杀虫剂等毒物血药浓度从而减轻机体毒性。,药品脂溶性高利于在脂肪中分布和蓄积，因为脂肪组织中血管较少而且流速较慢，体内脂肪能够有药品贮库作用。,药物的分布专题知识专家讲座,第48页,第八节 药品体内分布与制剂设计,微粒系统给药后体内分布过程,1.在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。,2.穿过血管壁，在组织间隙积聚。,3.经过细胞内化作用向细胞内转运。,4.细胞核内转运。,一、微粒给药系统在血液循环中处置,药物的分布专题知识专家讲座,第49页,药物的分布专题知识专家讲座,第50页,二、影响微粒给药系统体内分布原因,（一）细胞对微粒作用,膜间转运和接触释放,吸附；融合,内吞,药物的分布专题知识专家讲座,第51页,（二）粒径对分布影响,粒径大于7m：被最小肺血管机械地截留,粒径小于7m：被肝和脾中单核巨噬细胞摄取,粒径小于0.2m：大大增加进入体循环分布量,粒径小于0.01m：可进入骨髓,药物的分布专题知识专家讲座,第52页,带正电微粒很轻易被白细胞吸附和吞噬,带负电微粒则因为排斥作用不易被白细胞吞噬,微粒表面电势可影响其和血浆蛋白结合,微粒表面负电势绝对值越高，越易被血小板附着,微粒表面电荷对药品细胞内转运含有主要意义,（三）电荷对分布影响,药物的分布专题知识专家讲座,第53页,微粒给药系统材料大都为高分子聚合物，,受各种酶催化可发生降解发应,如胰蛋白酶、淀粉酶等,（三）微粒生物降解对体内分布影响,药物的分布专题知识专家讲座,第54页,血管通透性发生改变，会显著影响微粒系统分布,EPR,(Enhancing permeability and retaintion),效应,纳米粒能穿透肿瘤毛细血管壁“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积,小于200纳米微粒在炎症组织部位分布显著增加，可利用这一特征研究各种抗炎药品微粒给药系统。,（四）病理生理情况对分布影响,药物的分布专题知识专家讲座,第55页,三、微粒给药系统制剂设计,1依据微粒分布特征进行给药系统设计,2依据微粒粒径进行给药系统设计,3对微粒进行结构修饰给药系统设计,4依据物理化学原理微粒给药系统设计,药物的分布专题知识专家讲座,第56页,1依据微粒分布特征进行给药系统设计,锑剂和砷剂:脂质体包裹治疗利什曼病,毒性疗效,阿霉素：脂质体包裹化疗；毒性疗效,药物的分布专题知识专家讲座,第57页,2依据微粒粒径进行给药系统设计,较大微粒（12-44m）：肺靶向分布,0.5-0.7m微粒：肝和脾靶向分布,小于0.2m微粒：降低吞噬作用，,增加作用部位分布,小于0.1m纳米粒：增加脑内转运,药物的分布专题知识专家讲座,第58页,3对微粒进行结构修饰给药系统设计,聚乙二醇（PEG）修饰：,靶向头基修饰,药物的分布专题知识专家讲座,第59页,4依据物理化学原理微粒给药系统设计,磁性微粒设计,热敏微粒设计,pH敏感性微粒设计,药物的分布专题知识专家讲座,第60页,本章要求,掌握：,1、药品分布过程及其影响原因。,2、表观分布容积主要意义。,熟悉：,1、熟悉药品从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统转运过程以及主要影响原因。,2、脑内分布,了解：,脑内转运、胎盘内转运、红细胞内分布和脂肪组织内分布主要影响原因。,药物的分布专题知识专家讲座,第61页,