药物设计学医学宣教专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药品设计学,第二节 分子药理学基础,药物设计学医学宣教专家讲座,第1页,知识关键点,掌握,药品结构分类，取代基改变与生物活性关系。,掌握,药品与受体之间互补性与药品设计关系,熟悉信号转导过程及相关内容,药物设计学医学宣教专家讲座,第2页,摘 要,信号转导与疾病机理研究,药品与受体作用化学本质,药品与受体之间相互作用力,药品与受体相互作用动力学模型,药品生物活性与化学结构关系,药品结构分类,取代基改变和生物活性关系,药品与受体（立体）互补性,药物设计学医学宣教专家讲座,第3页,信号转导,信号转导路径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号路径，即信号转导路径。第二层次含义是外部信号转换成内部信号后从哪个路径引发应答。,受体,信号转导分子,药物设计学医学宣教专家讲座,第4页,信号转导分子分类,生物大分子结构信号,蛋白质、多糖、核酸,物理信号 光、,电,、磁,化学信号 第一信使-,内源活性物质,第二信使,药物设计学医学宣教专家讲座,第5页,药物设计学医学宣教专家讲座,第6页,电刺激,药物设计学医学宣教专家讲座,第7页,内源活性物质,内源性活性物质，作为细胞间信号转导第一信使，是,药品调控设计靶向部分,。它包含神经系统内源性物质，内分泌系统内源性物质和局部激素等。,从化学角度看，内源性活性物质能够分为,含氮类和甾体类。,含氮类内源性调整物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。,以下介绍近年来研究较为深入几个内源性物质：,（1）,生物活性多肽,：有特殊空间构象，与靶器官上受体分子有专一识别过程。如 新房利钠肽（ANP）,（2）,核苷及核酸,：当前抗病毒药品中，二分之一以上是核苷类化合物，如齐多夫定。抗肿瘤药品中一部分也是核苷类药品。,（3）,甾体类内源性物质,：普通称为胞浆受体。包含：雌激素、雄激素等。,（4）,内源性调整因子,：包含生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等,。,药物设计学医学宣教专家讲座,第8页,FK-888,药物设计学医学宣教专家讲座,第9页,倍它米松 醋酸甲基泼尼松龙,药物设计学医学宣教专家讲座,第10页,第二信使产生及作用,cAMP cGMP Ca2+IP3 NO,药物设计学医学宣教专家讲座,第11页,药物设计学医学宣教专家讲座,第12页,受 体,受体结构,含有弹性,三级或四级结构,内嵌蛋白质。具备以下特征：a.三维实体可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生快速和可逆结合。b.三维结构含有特异性，但非绝对。,药物设计学医学宣教专家讲座,第13页,受体分类,质膜受体 通道性受体,乙酰胆碱受体 GABA受体,G-蛋白偶联受体,肾上腺素受体 阿片受体,催化性受体,蛋白激酶 尿甘酸环化酶,胞内受体,也可分为 神经递质受体,激素受体,药品受体,免疫受体,药物设计学医学宣教专家讲座,第14页,乙酰胆碱受体,药物设计学医学宣教专家讲座,第15页,受 体 特 点,有限结协力,适度亲和力,配基专一性,靶组织专一性,亲和力与生物活性相关,需有内源性配基,药物设计学医学宣教专家讲座,第16页,受 体 功 能,药品,受体,放大器系统,效应器系统,产生效应,1.识别并结合配基、药品等,2.信号转导,3.间接产生对应生理效应,药物设计学医学宣教专家讲座,第17页,从细胞表面受体接收外部信号到最终作出综合性应答,不但是一个信号转导过程,更主要是将信号进行逐步放大过程。,药物设计学医学宣教专家讲座,第18页,药品与受体之间相互作用力,+,药品 受体 药品-受体复合物 活性,经过识别，二者之间以,共价键,或者,非键作用,生成对应,不太稳定,中间复合物（DR），继而深入产生对应生物活性。,D,R,DR,E,药物设计学医学宣教专家讲座,第19页,共价键,作用力最强，难以形成，一旦形成也不易断裂，药品产生持久或不可逆效应,主要共价结合方式：烷基化作用、酰基化作用、磷酰化作用,一些化学物质（药品、毒等）能够与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地组成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于这类。含有高张力三元环或四元环内酯或内酰胺类也含有类似作用。这种作用经常形成长久药理作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。,药物设计学医学宣教专家讲座,第20页,药品主要共价结合方式,方式,作用基团,药品示例,烷基化,N-氯乙基,正碳离子,氮丙啶基,双氧乙基,氮芥药品 环磷酰胺,甲磺酸乙酯,氮丙啶苯醌,T-2毒素,酰基化,B-内酰胺基,氨甲酰基,邻二甲酸酐基,青霉素 头孢霉素,毒扁豆碱,斑蝥素,磷酰化,磷酰基,氟磷酸异丙酯,药物设计学医学宣教专家讲座,第21页,非键相互作用,连续时间短，利于中枢神经系统药品作用,不需要较高能垒,1.静电作用,a.离子键,b.离子-偶极及,偶极-偶极相互作用,c.诱导作用,d.氢键,2.立体相互作用,3.疏水作用,药物设计学医学宣教专家讲座,第22页,a.离子键,：,普通酸性药品pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离子离子化程度越高。含氨基碱性药品pKb越大，在生理条件下越易离解为阳离子。,b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用,：,离子-偶极相互作用普通比离子键小多，且多属于近程力，键能大小随二者之间距离增加而快速降低。另外因为偶极矩是向量，电荷与偶极取向会加强或减弱药品-受体结合，影响药品-受体作用强度。偶极-偶极相互作用大小取决于偶极大小、他们之间距离和相互位置。,c.诱导作用,：,诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间距离相关。,d.氢键,：,是由两个负电性原子对氢原子静电引力学说形成，是一个特殊形式偶极-偶极键。氢键键能比共价键弱，比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键含有方向优先性。,药物设计学医学宣教专家讲座,第23页,药品与受体相互作用动力学模型,占领学说,诱导契合学说,占领活化学说,药物设计学医学宣教专家讲座,第24页,占领学说,认为药品,作用强度,与受体被药品分子占据数目,成正比，,受体分子被占据越多，药理作用强度越大。深入发展为,亲和力与内在活性学说,，认为受体药品相互作用分两步进行：首先药品与受体结合生成复合物，药品复合物引发受体产生内在活性。,亲和力和内在活性都大药品为激动剂，亲和力大而无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引发受体构象改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改变，不产生生理效应。,所以经过适当结构修饰就可将一些作为激动剂内源性活性物质改变成拮抗剂。,药物设计学医学宣教专家讲座,第25页,占领活化学说,该学说认为对同一受体，激动剂与抑制剂区分为同一分子中两个不一样作用点。未被药品占领受体有两种状态：非活化态R和活化态R*，二者之间存在,动态平衡,。,激动剂,R*激动剂-R*,拮抗剂,R 拮抗剂-R,药物设计学医学宣教专家讲座,第26页,诱导契合学说,是依据底物与酶相互作用时，酶构象受底物影响（诱导）二发生改变而提出该理论同时也适合用于一样是蛋白质受体作用，与酶类似，受体作用部位蛋白质弹性三维实体含有较大可塑性，当,特定三维空间结构,药品与受体相互接触时，因为分子间各种作用力相互影响，诱导,受体,作用部位构象发生一些更适应与药品相契合,可逆性改变,，同时,药品,本身也受受体构象诱作用下,发生一些改变,，最终造成二者契合，形成药品-受体复合物，引发整个受体分子构象改变，从而产生药理效应,药物设计学医学宣教专家讲座,第27页,诱导契合学说,药品,受体,活性位点,活性产生,结构有所改变,中间过渡态,药物设计学医学宣教专家讲座,第28页,药品结构分类,药效基团,能被受体所识别、与受体受点所识别起关键作用药品分子分子片段及三维位置排布，当他们与受体受点结合后，会产生特定生理活性。常见包含杂原子（O、N、X等），极性官能团（-OH、-NH2、-COOH等），芳香环等。,药动基团,参加体内药品吸收、分布、代谢和排泄过程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团能够改变药品在体内转运机理，或使作用定位化，使药效基团更加快地专一性地与靶点结合产生药效，降低毒性。,毒性基团,产生生物活性为毒性效应。它普通含有亲电性，在体内与核酸、蛋白质等亲核基团作用，使其造成不可逆损伤，表现为毒性、致癌性、致突变性,药物设计学医学宣教专家讲座,第29页,苯丙氨酸氮芥,CL,N,NH,2,CL,HO,O,药效基团,B-氯乙氨基,该基团在生理条件下易水解并环化,生成高度活泼,亚乙基亚胺离子,，它极,易与肿瘤细胞成份中亲核中心,发生烷,基化反,应阻止肿瘤细胞分裂,药物设计学医学宣教专家讲座,第30页,磷霉素,O,OH,H,3,C,P,O,OH,药效基团,药动基团,-磷酸基,磷酸基有利于药品分子向细胞内转移。另外，引入糖基可增加水溶性，提升选择性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。,药物设计学医学宣教专家讲座,第31页,含有致突变或致癌作用毒性基团,基团类型,例 证,磺酸酯类等,磺酰烷基 醛基,环状,环氧基 乙烯亚胺 氯氨基（环状）,含氮基团,亚硝胺基 乌拉坦 氮醇基 烷基肼,芳香基团,芳香偶氮物 硝基苯 芳香氨基 芳香氮氧,氯代基团,氯代烷烃 氯代烯烃 氯氨基 氮芥基,药物设计学医学宣教专家讲座,第32页,取代基改变与生物活性关系,基团,优点,缺点,说明,烷 基,1.改变溶解度，减小离解度 2.改变作用强度 3.保护相关基团,为给电子疏水性基团，使分子脂溶性 分子体积 。甲基最主要。,卤 素,1.疏水效应 2.立体效应 3.电子效应 4.保护作用,氮芥基、氯氨基、氯代烯烃等氯代基团有致癌或致突变作用,氯原子、氟原子经常被应用,酸性基团,成盐后水溶性增加,可能引发活性丧失,磺酸基、磷酸基、羧酸基、四氮唑等,碱性基团,成盐后溶解度增加,引入氨基，可增加毒性（伯氨仲氨叔氨）,胺、脒、胍、含氮杂环等,硝 基,水溶性 ，脂溶性 ，pKa 延长作用时间,溶解度 （可引入助溶基团）毒性,含有亲寄生生物特征，是许多化疗药品必需基团,羟基和巯基,-OH水溶性 ，改变作用靶点，活性 ，与受体形成氢键。-SH脂溶性,醚基和巯醚基,极性,-C-S-C-可形成极性较大亚砜和砜，利于同受体结合,药物设计学医学宣教专家讲座,第33页,甲基引入对化合物离解度和溶解度影响,R*,O O N,S,NH N R,H,2,N,药品 R*R pKa 离解度/%溶解度/%,磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5,磺胺甲嘧啶 CH,3,H 7.1 1.4 1.3,磺胺二甲嘧啶 CH,3,CH,3,7.4 0.7 2.4,烷基中甲基最特殊，普通分子中,引入甲基增加脂溶性。然而有些,时候，分子中引入甲基，可改变,疏水性，最终造成水溶性增加。,异丙基、环丙基电性对活性影,响较小，苯环上引入叔丁基，由,于疏水性增加改变了吸收性质。,药物设计学医学宣教专家讲座,第34页,2，6-二甲基苯胺酰胺类似物局部麻醉作用连续时间,CH,3,O,NH N,CH3 R,R H CH,3,C,2,H,5,n-C,3,H,7,n-C,4,H,9,麻醉连续时间/min 11 23 34 49 93,甲基化对组胺药理作用影响,很大，2-甲基组胺对H,1,受体,作用是组胺17%，对H,2,几乎,没有作用，4-甲基对H,1,受体,作用是组胺0.2%，对H,2,受体,作用为组胺50%，不一样位,置甲基取代，可改变其选择,性。,药物设计学医学宣教专家讲座,第35页,可乐定 可乐定类似物,ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg,在药品中经常被引进氯原子，引入氯原子可增加分子脂溶,性、吸电子性、代谢妨碍作用以及位阻效应，所以在芳香环中氯,原子引进位置对于活性影响很大。,Cl,Cl,药物设计学医学宣教专家讲座,第36页,5-氟尿嘧啶,氟原子电负性最大，体积却与,氢原子大小相近，和碳原子形,成C-F键很稳定，所以在药,物结构改造中经常被使用。,药物设计学医学宣教专家讲座,第37页,药品与受体互补性,分子识别是由两个分子多个对应原子或基团在空间和性质上高度特异性契合和适配，这种,特异性本质就是双方互补性,。药品与受体分子识别和相互作用是物理化学过程，主要是由,非键作用,引发。用以识别药品和受体之间非键作用与维持生物大分子空间构型键协力在本质上是相同。,药物设计学医学宣教专家讲座,第38页,药品与受体之间作用通常是发生在含有高级三维结构受体分子中一个小区域（,受体作用位点,）内。,在受体与药品结构和性质互补性方面，尤其,主要,是：,1.,药品与受体分子中,电荷,分布与匹配；,2.,药品受体分子中各基团和原子,空间排列与构象,互 补；,3.,药品和受体,疏水性等性质,也要互补和匹配。二者互补性伴随药品-受体复合物形成而增加。分子中取代基改变、不对称中心转换等都将引发基团空间排列和分子内偶极方向改变，影响药品-受体复合物稳定性，进而影响药效强弱。,药物设计学医学宣教专家讲座,第39页,注意,药品与受体互补性不一定在结合前就完全具备。,结构特异性越高药品与受体互补性越强。,药物设计学医学宣教专家讲座,第40页,药品与受体之间立体互补性,药品和受体之间形成复合物应该含有一定稳定性，对于复合物而言过于稳定或者非常不稳定都不利于药品活性产生。,药品与受体互补性包含空间互补和电性上互补（包含疏水性），,其中空间互补最为主要。构型适当才能确保药品与受体间有足够结合能，以维系药品与受体形成复合物含有一定程度稳定性。,1）药效基团间距影响,2）立体化学原因影响,药物设计学医学宣教专家讲座,第41页,多肽链 乙酰胆碱,5.38,拉致最长为,3.61,O CH,3,N CH,3,H,3,C O,+,CH,3,5.5,药品作用靶点是生物大分子中某一部分，由氨基酸经过多肽链,联结而成蛋白质在空间排布上有一定规则性。许多药品分子中,两个特定官能团之间距离也恰好与这个距离相近或为其倍数,。,药物设计学医学宣教专家讲座,第42页,立 体 化 学 因 素,几何异构,因为分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键,自由旋转受到限制,而产生顺反异构现象,光学异构,因为分子中原子或基团,排列方式不一样,，使两个分子无法叠合一个立体异构现象,构象异构,因为分子中,单键旋转,造成原子或基团在,空间排列状态不一样,所形成异构现象称为构象异构。,药物设计学医学宣教专家讲座,第43页,(E)-型桂皮酰胺类化合物 （Z）-型桂皮酰胺类化合物含有抗惊活性 含有中枢兴奋活性,O,R,NH,NH,R,O,药物设计学医学宣教专家讲座,第44页,Cl,CH,3,H,3,C,OH,Cl,CH,3,H,3,C,OH,Cl,CH,3,H,3,C,OH,Cl,CH,3,H,3,C,OH,a,b,c,d,光学异构体又叫对映异构体，图为2-氯-3-羟基丁烷四个不,同异构体，其中a和d、b和c为对映体，其它为非对映体。它,们之间旋光性不一样，生物活性也不一样。,药物设计学医学宣教专家讲座,第45页,CH,3,H OH,H,3,C NH,2,OH OH,+,-,CH,3,OH,OH,H,3,C NH,2,H OH,+,-,平面结合区,阴离子,结合部位,氢键结,合部位,肾上腺素类药品（R）-(-)异构体,形成三点结合，而(S)-(+)异构体,因为侧链羟基不能结合，活性大,大降低。,（R）-(-),(S)-(+),药物设计学医学宣教专家讲座,第46页,药效构象与优势构象,药效构象,能被受体识别并与其,互补 能产生特使药理效应,优势构象,异构体中自由能低,构象,a.,药效构象,不一定是,最稳定构象优势构象，药效构象允许热力学不,稳定构象，其能量差在与受体受点结合时得到赔偿。,b.,构象转换速度比,药品-受体复合物生成速度快，,低集聚率构象,有时也可作为药效构象。,c.,含有,共同药效构象,，以相同结合方式与受体结合，即使药品分子,基本结构差异很大，也可能以相同作用机理,产生相同生物活性,。,硝苯地平药效构象,药物设计学医学宣教专家讲座,第47页,构象异构体与受体结合示意三点结合模型,E,C,A D,B,E,B,C,A D,立体选择性,作用强光学异构体和受体表面能够形成份子间三点结合，,而作用弱异构体则只能形成两点或更少结合。,药物设计学医学宣教专家讲座,第48页,早老性痴呆(AD),皮质神经元降低,皮下神经元系统功效衰退,淀粉样蛋,白团块聚集,神经纤维缠结,胆碱乙酰转,移酶活性降低,胆碱摄取,能力下降,抗氧化剂,抗糖化剂,抗炎剂,免疫调整剂,神经细胞,保护剂,胆碱,酯酶,抑制,剂,激活,胆碱,受体,增加,递质,释,放,阻止,胆碱,代谢,加入,胆碱,前体,物,自由基及,过氧化损伤,糖基化,炎症,加速细胞凋亡,AB40或AB42,B-淀粉样蛋,白前体蛋白（APP）,激活a-分泌酶或,抑制B-分泌酶,小胶,质细,胞激,活,核化,及扩,散聚,集,B-分泌酶或r-分泌酶分解,针对阿尔茨海默病药品设计路径,药物设计学医学宣教专家讲座,第49页,谢谢,谢谢,药物设计学医学宣教专家讲座,第50页,