药物化学化学结构和药理活性专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章 化学结构与药理活性,Chemical Structure and Pharmacologic Activity,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第1页,概述,药品从给药到产生药效是一个非常复杂过程,要想跨越这个过程建立药品化学结构和药理活性直接联络是非常困难,.,药品从给药到产生药效可分为三个阶段,：,药剂相,:,主要包括到药品释放,.,药品动力相,:,主要包括到药品吸收、分布、输运和消除,.,药效相,:,主要包括到药品,-,受体在靶组织相互作用,.,过程分类,药剂相,药动相,药效相,发生过程,药品释放,吸收分布代谢和排泄,药品-受体相互作用,研究目标,优化处方和给药路径,优化生物利用度,优化所需生物效应,药品以其化学结构为基础，由此表现一定理化性质，从而决定药品药动学行为；药品转运至作用部位，药品作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。所以，药品化学研究范围与药动相及药效相亲密相关。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第2页,第一节 化学结构与理化性质,一、药品分配系数,是评价药品亲脂性或亲水性大小标准，即药品在生物非水相中物质量浓度,C,org,与在水相中物质浓度,C,w,之比。,惯用其对数,lgP,表示,巴比妥类最适,lgP,在,2,左右,C,org,表示药品在生物非水相或正辛醇中浓度,C,w,表示药品在水相浓度,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第3页,p,是药品对生物相和水相亲协力度量,.,分配系数大,药品脂溶性高,轻易进入经过组织和器官膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,轻易被输运,.,药品分配系数取决于它们化学结构,.,因为药品化学结构可看成各取代基按一定方式组合,0,表示取代基含有疏水性，,0,，表示取代基含有亲水性,值含有加和性，化合物分子分配系数等于各母体分配系数与各取代基,值之和。,（表,2-2,）,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第4页,以布洛芬,ibuprofen,为例,1,苯,+6,甲基,+1,羧基,+2,分支,=,2.13+3.0+,（,-1.26,）,+,（,-0.40,）,=3.47,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第5页,二、药品解离度,很多药品是弱有机酸和弱有机碱,这些药品在体液中能够以非解离形式,脂溶性,和解离形式存在,水溶性,.,因为消化道上皮细胞含有脂质膜功效,只允许脂溶性有机酸或有机碱经过,所以有机酸和有机碱类药品吸收并不取决于它们总浓度,而与它们解离度相关,.,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第6页,药品解离常数能够决定药品在胃和肠道中吸收。,弱酸性药品在酸性胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。,弱碱性药品易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）,碱性极弱药品（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。,强碱性药品胍乙啶及完全离子化季铵盐类和磺酸类药品消化道吸收差。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第7页,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第8页,三 药品水溶性,1,氢键,羟基和亚胺基团；可生成氢键越多，分子水溶性越大。,2,解离,离子,-,偶极键,3,水溶性预测,（,1,）经验法 有机功效基,碳增溶势,（,2,）分配系数分析法,分配系数也能预测药品水溶性。,药典关于水溶度定义，溶解度大于,3.3%,为溶解，相当于,lg,P,指,0.5,。所以以,0.5,为基准，小于,0.5,为水溶性，大于,0.5,为水不溶性。,关于溶解度预测不应仅看作数学计算，它有利于从中对分子溶解行为了解，也有利于了解药品分子在动力相和药效相行为。在动力相，药品分子疏水性及电离状态影响它经过膜和吸收等方面能力，影响它血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体相互作用。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第9页,第一节 药品动力相构效关系,一、药品转运,除从静脉注射外,其它给药路径都有吸收多少问题,.,另外,药品随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间抵达一个动态分布平衡,;,药品随血液流经肾胆时,会有部分药品随胆汁和尿排出,当然还有一部分药品也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环,.,经过这么转运过程,最终只有一部分药品抵达作用部位,与靶组织受体相互作用产生药效,.,所以了解药品在体内转运过程对于认识药品构效关系,进而从各种路径优化药品生物利用度,满足治疗对药品各种要求有很大意义,.,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第10页,二、影响药品抵达作用部位原因,主要受两大原因制约,.,一是药品分子原因,即药品化学结构及由化学结构所决定理化性质,如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间距离和立体化学,.,二是药品在其中运行生物学原因,包含药品分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等相互作用,这种相互作用决定了药品吸收,分布和消除特征,决定了药品生物利用度,.,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第11页,（二）药品向生物作用部位分布,药品进入血液后,必定要找到一条道路抵达生物作用部位,.,身体是由各种各样组织组成,药品与各种组织亲协力不一样,所以药品组织分布对其生物活性必定产生巨大影响,.,药品在体内各组织分布在很大程度上取决于药品理化性质,如药品在中枢神经系统分布取决于药品脂溶性和解离常数,药品在血浆和脂肪之间分布取决于药品脂水分配系数,.,这种分布影响药品作用强度和连续时间,假如药品作用部位与药品亲协力很强,则很低血药水平就能满足治疗,相反,假如药品分布部分离作用部位很远,则作用部位血药水平就难以抵达所需治疗浓度,.,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第12页,（三）药品蛋白结合,药品蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反应中，药品经过共价键和蛋白结合。大多数药品与蛋白结合时可逆过程，药品以,氢键,，,范德华力，疏水键和离子键,与蛋白结合。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第13页,影响药品作用强度。（,药理作用强弱取决于游离药品浓度,）,影响药品作用连续时间。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第14页,（四）药品从体内消除,1,、药品肾排泄,肾小球过滤：游离药品,肾小管重新吸收：亲脂性药品,肾小管分泌：极性大和离子型药品,2.,药品胆汁排泄,主要为消除一些有机阴离子和阳离子,3.,药品肺排泄,挥发性和气态药品,4.,生物转化,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第15页,三、构效关系,就药品分子原因而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药品动力学行为,对药品吸收,分布和代谢等产生影响,所以药品化学结构可能与药品动力学一些步骤存在构效关系。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第16页,第三节 药效相构效关系,药品按作用方式可分为两大类,:,结构非特异性药和结构特异性药,前者产生药效并不是因为药品与特定受体相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第17页,结构特异性药品生物活性是化学结构特异性，药品分子经过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构微小改变，可能造成生物活性强烈改变。临床上使用大多数药品属这类。,结构非特异性药品生物活性，主要取决于药品分子理化性质，对化学结构无特异性要求。属于这类药品极少，比如全麻药中吸入麻醉药。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第18页,一、药品,-,受体相互作用,药品分子必须要满足两个条件,:,1.,抵达体内受体。,2.,与受体发生特定相互作用。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第19页,亲和力和内在活性,1.,药品,-,受体亲和力,R+D,k,1,k,2,RD,k,3,E,K=k,1/,k,2,R,为受体，,D,为药品，,RD,为药品,-,受体复合物,k1,为复合物缔合速度常数,K2,为复合物解离速度常数,K3,为内在活性常数,K,为药品,-,受体亲和力,G=-RTlnK,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第20页,衡量二者相互作用强弱指标。就化学本质而言，能够用药品和受体相互作用键类型来评定亲协力强弱。主要相互作用类型包含,偶极键,氢键和疏水作用,。,偶极作用包含偶极,-,偶极作用和离子,-,偶极作用；氢键也是一个偶极作用，因为有方向性，氢键在受体和配体相互识别上有尤其主要作用，疏水作用是指药品和受体非极性基团相互靠拢，排开各自界面上极性液体，发生缔合使总界面变小，释放能量，这种作用就是疏水作用。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第21页,2.,药品内在活性,激动剂,k1,k2 k3,较大,无活性物,k1,k2,拮抗剂,k1,k2 k3,0,部分激动剂,k1,k2 k3,较小,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第22页,3.,影响药效强弱原因分析,药品,-,受体相互作用方式有两种,一个是构象诱导,药品使受体三级结构发生构象改变,激发细胞级连效应,假如药品和受体发生完全结合,则能够产生这种结构改变,;,另一个刺激受体方式是构象选择,在这种情况下,受体能够以两种可互变形式互存,并到达平衡,其中只有一个受体形式能引发生理刺激并产生药效。药效强弱与亲和力并不成正比，必须要考虑药品,分子内在活性,。,药效强弱除了与内在活性相关外，还与,受体数量,相关，这对内在活性较低激动剂影响更显著。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第23页,膜和受体,神经递质、激素和自体有效物质受体,肽能受体,离子通道和膜,免疫系统淋巴因子和细胞因子,酶和其它分子耙,酶,代谢过程,细胞壁,核酸,药品作用靶和机理,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第24页,1.H2,受体和,H2,受体拮抗剂,这类药品由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链，平面极性基团（,1,）碱性基团或碱性芳杂环取代。（,2,）平面极性基团。（,3,）上述组成部分是经过易曲绕旋转柔性原子链连接链长度与拮抗性相关。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第25页,2.,作用于离子通道和膜药品,普鲁卡因,利多卡因,作用于神经细胞膜,Na,+,通道，降低,Na,+,离子内流，阻断神经传导,作用于心肌细胞膜，减缓膜静息电位,去极化,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第26页,3.,黄嘌呤氧化酶及其抑制：别嘌呤醇,4.,作用于细胞壁药品：肽聚糖,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第27页,二、化学结构与药理活性,（一）药效团,在药品,-,受体相互作用生成复合物过程中,第一步就是药品与受体识别。受体必须去识别趋近分子是否含有结合所需性质,这种特征化三维结构要素组合就被成为药效团。,药效团是药品分子中部分结构，他们含有特定理化性质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药品预期生物活性。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第28页,药效团有两种类型,一类是含有相同药理作用类似物,它们含有某种基本结构,另一类是一组化学结构完全不一样分子,但它们能够与同一受体以相同机理键合,产生相同药理作用。,药效团学说告诉我们,受体所选择不是配体分子化学结构本身,它选择是与受体相互作用相关配体理化性质,既分子上官能团静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间位置和方向,这些性质对受体键合至关主要,.,也就是说这种相互作用是理化性质亚分子排列,这给药品设计提供了很大想象空间,.,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第29页,（二）立体原因对药理活性影响,许多药品可看作是生命体系中外来化合物,既生物异源物质,.,它们立体原因对活性影响主要表现在药品动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排泄,.,药品立体原因对药效相有较大影响,这些立体原因主要包含光学异构,几何异构和构象异构,.,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第30页,含有等同药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）,一个有活性，一个没有活性（,L-,左旋多巴）,产生相反活性（依靠唑啉）,产生不一样类型药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）,1.,光学异构对药理活性影响,影响分四类,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第31页,一对几何异构体，因为基团间空间距离不一样，假如一个能与受体立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。比如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。,2.,几何构型对药理活性影响,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第32页,3.,构象异构对生物活性影响,药品和受体作用时，受体会发生构象改变，柔性药品分子也会展现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时药品构象成为药效构象。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第33页,生物电子等排是指电子结构相同原子,游离基,基团和分子含有相同理化性质。生物电子等排所述及基团或分子称为生物电子等排体，是含有相同或相反生理效应基团或分子。,生物电子等排和药理活性,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第34页,1,经典电子等排体：最外层电子数相等原子、离子或分子都可认为是电子等排体。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第35页,比如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体,-NH2,-CH3,Cl,间相互取代结果。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第36页,2,生物电子等排体（非经典电子等排体）,分子或基团外电子层相同，或电子密度有相同分布，而且分子形状或大小相同时，都能够认为是生物电子等排体，或称为非经典电子等排体。比如：氟尿嘧啶是用,F,原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中,5,位上,H,原子，得到抗代谢抗肿瘤药。,F,与,H,外层电子数不一样，但原子半径相近，为非经典电子等排体。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第37页,抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等排体,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第38页,定量构效关系作为一个非常主要药品设计方法,已经在药品开发中得到了广泛应用，主要用于先导化合物优化，已成为药品结构改造一个有力工具。,第四节 定量构效关系,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第39页,找出这些药品分子结构性质与它们活性之间数学关系，就有可能预测出活性高药品分子结构，这种方法就是所谓定量结构活性关系,(Quantitative Structure Activity Relationship,，,QSAR),。通常把这种药品设计方法称为基于配体（小分子）设计方法。,定量构效关系方法大致能够分为两类,:,二维定量构效关系,(2D QSAR),方法和三维定量构效关系,(3D QSAR),方法。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第40页,定量构效关系是借助化合物理化参数或结构参数，以一个数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互情况，,QSAR,方程普通形式为：,生物效应,=f,（结构性质）,化合物结构参数化,生物活性定量化或半定量化,结构与生物活性相关连数学模型,出现了,3,个模型：,Hansch-,藤田分析；,Kier,分子连接性法；,Free-Wilson,模型,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第41页,一、,Hansch,分析,（一）基本操作步骤,1,、从先导化合物出发，依据药品化学原理和一定规则，设计选择首批化合物并加以合成；,2,、用离体或活体生物系统，定量地测 定和评价合成诸化合物活性；,3,、测定或计算化合物物理化学参数或 取代基常数；,4,、计算机驱动多重回归分析程序，用逐步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关,hansch,方程；,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第42页,定量表示化合物结构特征,电性参数,立体参数,疏水参数（脂水分配参数）,生物活性强度,化学结构参数,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第43页,一、电性参数,1,、,Hammett,常数,常数惯用于有机化学中表示化合物推拉电子作用。,Hammett,用两个参数,和,描述化学结构与反应速率常数或平衡常数相关关系。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第44页,是基团对苯环上取代基吸引或排斥电子能力量度，表示取代基经过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性影响。,是所考查反应特征值，表示该类反应堆取代基电性改变敏感程度。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第45页,log =,log =,k,和,k,0,分别代表有取代化合物和母体饱和稳定反应速率常数；,K,和,K,0,代表有取代和母体化合物反应平衡常数。,k,k,0,K,K,0,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第46页,二、疏水参数,lgP=lgP,H,+,=1,n,惯用疏水参数有分配系数,lgP,和疏水常数,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第47页,三、立体参数,立体参数,Es,反应所代表基团大小及它对有机物,-,受体位相互作用靠近影响。最经典是,Taft E,s,值，用酸性介质中酯水解速率常数反应立体原因影响。氢,Es,值为零，基团越大，,Es,值越负。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第48页,四、生物活性强度,是指在要求时间内到达一样效应药品浓度或剂量。,log(1/C)=a 2+b +Es+C,为取代基疏水常数；,是,Hansch,方程取代基电性常数；,Es,是,Taft,基团立体常数,C,为常数,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第49页,（二）,Hansch-,藤田方程导出,是从热力学原理出发，考查药品作用条件和情况，认为复杂结构药品分子为展现生物活性，同作用部位一些细胞成份发生相互作用。,机体从给药开始到生物效应总过程包含有转运和药品受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所组成,。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第50页,在瞬间时间产生生物效应（速率）为,d,效应,/d,t,=BKkC,C,是摩尔浓度或给药部位初始剂量；,K,是相继发生一系列平衡总平衡常数,k,是全过程中限速步骤速率常数,B,是百分比因子,。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第51页,若其过程是基于稳态学说组成，则,效应,BkC,若生物评价是用离体组织或器官，药品直接加到组织或器官所处介质中，转运过程比较快,效应,BKC,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第52页,生物活性强度经常是用在一定时间内到达一样效应时浓度或剂量表示，如,半数有效浓度,EC,50,半数抑制浓度,IC,50,半数致死量,LD,50,最低抑制浓度,MIC,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第53页,在测定整个系列化合物活性时，,B,为常数，上式可变为：,log1/C=logk+,常数,C,log1/C=logK+,常数,C,C,为等效浓度或等效剂量；,1/C,或,log1/C,是药品生物活性量度,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第54页,系统平衡常数和过程速率常数分别与自由能改变或活化自由能改变成百分比,logK=,G /2.303RT,logk=,G,+,/2.303RT+log,RT,Nh,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第55页,生物活性值,log1/C,值是自由能相关生物学参数。,药品分配系数、电性参数及立体参数改变，直接影响药品转运和与受体作用改变。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第56页,Hansch,所以提出线性自由能相关方法方程：,log(1/C)=a(logP),2,+blogP+,+E,s,+C,对于系列化合物，若只改变基本结构上取 代基，方程变为：,log(1/C)=a,2,+b,+,+E,s,+C,logP,为分配系数；,为取代基疏水常数；,是,Hansch,方程取代基电性常数；,Es,是,Taft,基团立体常数,C,为常数,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第57页,二、三维定量构效关系,(3D-QSAR),以药品分子和（或）受体分子三维结构特征为基础，以处理分子内能和,(,或,),分子间相互作用能量改变为依据，分析生物活性间定量关系。当前最惯用方法有：,Hopfinger,分子形状分析法（,Molecular shape analysis,，,MSA,）；,Cripper,距离几何学方法,(Distaance geometry,，,DG),；,Cramer,比较分子场分析法,(Comparative molecular field analysis,，,CoMFA),。其中最惯用是比较分子场分析法。,药物化学化学结构和药理活性专家讲座,第58页,